Dapa-Met 5/850 mg: oq uzunashtirmali ikki tomonlama qizil tabletkalar, qoplama bilan qoplangan, bir tomonida DM yozuvi bilan va orqa tomonida silliq.

Dapa-Met 5/1000 mg: oq uzunashtirmali ikki tomonlama qizil tabletkalar, qoplama bilan qoplangan, bir tomonida 11 yozuvi bilan va orqa tomonida yirtilish chizig'i bilan. 

Dapa-Met 5/850 mg

1 ta, plyonka bilan qoplangan, quyidagilarni o'z ichiga oladi:

faol moddalar: dapagliflozin propandiol monohidrat, dapagliflozinga teng - 5 mg, metformin gidroklorid - 850 mg;

qo'shimcha moddalar: d.k.

Dapa-Met 5/1000 mg

1 ta, plyonka bilan qoplangan, quyidagilarni o'z ichiga oladi:

faol moddalar: dapagliflozin propandiol monohidrat, dapagliflozinga teng - 5 mg, metformin gidroklorid - 1000 mg;

qo'shimcha moddalar: d.k. 

 2-tur shakar diabeti kattalar bemorlar uchun glyukemik nazoratni yaxshilash maqsadida dietaga va jismoniy mashqlarga qo'shimcha ravishda dapagliflozin va metformin kombinatsiyalangan terapiyasi maqsadga muvofiq bo'lgan hollarda. 

Ehtiyotkorlik bilan:

 

 

Ichki, 1 marta/kuniga nonushta paytida yoki kuniga 2 marta shifokor tomonidan belgilanganidek. Tabletka butun holda, chaynash, maydalash va sindirishsiz yutilishi kerak,

Dozani individual ravishda tanlash kerak, o'tkazilayotgan terapiyaning samaradorligi va tolarishligini hisobga olgan holda. Zarurat tug'ilganda, dozani asta-sekin oshirish kerak, metformin tomonidan oshqozon-ichak traktida yon ta'sirlar xavfini kamaytirish uchun.

Maxsus kunlik dozasi dapagliflozin 10 mg, metformin uzluksiz ta'sir qiluvchi 2 g.

Agar Dapa-Met preparati metformin uzluksiz ta'sir qiluvchi preparatni kechqurun qabul qilayotgan bemorga belgilangan bo'lsa, Dapa-Metning birinchi dozasi qabul qilinishidan oldin oxirgi kechki metformin uzluksiz ta'sir qiluvchi dozani o'tkazib yuborish kerak.

O'zgaruvchan OTSK bo'lgan bemorlarda Dala-Met preparati bilan terapiyaga kirishdan oldin bu holatni tuzatish zarur.

Dapa-Met preparatining faol bo'lmagan ingredientlari ichak orqali yumshoq, nam massa ko'rinishida chiqarilishi mumkin, bu esa qabul qilingan tabletkaning shaklini saqlab qolishi mumkin.

Maxsus bemorlar guruhlarida qo'llanilishi

Jigar funksiyasining buzilishi

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda metformin qo'llanilishi laktik acidozga olib kelishi mumkin. Shuning uchun Dapa Met preparati jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga kontrendikatsiyalangan.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Dapa-Met preparati bilan terapiyaga kirishdan oldin va terapiya davomida vaqti-vaqti bilan buyrak funksiyasini baholash kerak. Dapa-Met preparati o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga (RSCF-60 mami 1.73), terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichida va gemodializ olayotgan bemorlarga kontrendikatsiyalangan (qarang "Kontrendikatsiyalar", "Yon ta'sirlar" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlari).

Yengil darajadagi buyrak funksiyasi buzilishida (RSCF260 ml/min/1.73 m²) preparatning dozasi tuzatish zarur emas.

Bola

Dapagliflozinning 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan (qarang "Kontrendikatsiyalar" bo'limi)

Qariyalar

Qariyalar bemorlarida preparatning dozasi tuzatish zarur emas. Biroq, dozani tanlashda, bu toifadagi bemorlarda buyrak funksiyasi buzilishi va OTSKning kamayishi xavfi ko'proq ekanligini hisobga olish kerak.

Qariyalar bemorlarida buyrak funksiyasini nazorat qilishni tez-tez tavsiya etiladi. 75 yosh va undan katta bemorlarda dapagliflozin bilan terapiyani boshlash kontrendikatsiyalangan, chunki ushbu yosh guruhida klinik tajriba cheklangan. 

dapagliflozin va metformin

Xavfsizlikni baholash 8 ta qisqa muddatli plasebo-kontrolli tadqiqotlarning birlashtirilgan ma'lumotlari asosida o'tkazildi, unda dapagliflozin metformin bilan birgalikda qo'llanildi (ushbu kombinatsiyada va boshqa gipoglikemik terapiyaga qo'shimcha ravishda). Ushbu tadqiqotlarda 983 bemor dapagliflozinni 10 mg dozada kuniga 1 marta va metformin oldi, 1185 bemor esa plasebo va metformin oldi.

Gipoglikemiya

Plasebo-kontrolli tadqiqotlarda dapagliflozinni qo'shish va metformin terapiyasi davomiyligi 24 hafta davomida og'ir gipoglikemiya epizodlari qayd etilmagan; yengil gipoglikemiya epizodlari dapagliflozin 5 mg guruhida 1.5% bemorlarda, dapagliflozin 10 mg guruhida 0.7% bemorlarda qayd etilgan, plasebo guruhida gipoglikemiya epizodlari bo'lmagan.

Dapagliflozinni metformin terapiyasiga qo'shish bo'yicha tadqiqotda glipizid bilan solishtirganda 52 hafta davomida dapagliflozin guruhida og'ir gipoglikemiya epizodlari qayd etilmagan, glipizid guruhida esa bunday epizodlar 0.7% bemorlarda qayd etilgan: dapagliflozin 10 mg guruhida yengil gipoglikemiya epizodlari 1.7% bemorlarda va glipizid guruhida 36% bemorlarda qayd etilgan.

Qo'ziqorin genital infeksiyalari

Qo'ziqorin genital infeksiyalari dapagliflozin guruhida ko'proq qayd etilgan. Qo'ziqorin genital infeksiyalari plasebo, dapagliflozin 5 mg va dapagliflozin 10 mg qabul qilgan bemorlarda mos ravishda 0.9%, 5.7% va 4.8% qayd etilgan (dapagliflozin 5 mg va 10 mg bo'yicha 12 ta plasebo-kontrolli tadqiqotlarning birlashtirilgan ma'lumotlari). Dapagliflozin 10 mg guruhida 0.2% bemorlarda genital infeksiya sababli dori vositasi to'xtatilgan (plasebo guruhida shunga o'xshash nojo'ya ta'sir sababli terapiya to'xtatilgan holatlar bo'lmagan). Qo'ziqorin genital infeksiyalari ayollarda ko'proq qayd etilgan, shuningdek, dori qabul qilishdan oldin shunga o'xshash infeksiya epizodlari bo'lgan bemorlarda (10.0%, 23.1% va 25.0% plasebo, dapagliflozin 5 mg, dapagliflozin 10 mg guruhlariga nisbatan 0.8%, 5.9% va 5.0%). Ayollarda eng ko'p uchraydiganlar vulvovaginal qo'ziqorin infeksiyalari, erkaklarda esa balanitis.

Gipersensitivlik reaktsiyalari

Dapagliflozin qabul qilish fonida gipersensitivlik reaktsiyalari (masalan, angionevrotik shish, urtikarija, gipersensitivlik) haqida xabar berilgan. Klinik tadqiqotlar dasturida jiddiy anafilaktik reaktsiyalar, og'ir teri reaktsiyalari va angionevrotik shish 0.3% dapagliflozin qabul qilgan bemorlarda va 0.2% taqqoslash guruhida qayd etilgan. Gipersensitivlik reaktsiyalari paydo bo'lganda dapagliflozinni to'xtatish, qabul qilingan amaliyotga muvofiq davolashni o'tkazish va bemorni simptomlar to'liq yo'qolguncha kuzatish kerak.

Laboratoriya tadqiqotlari natijalari

Gematokritning oshishi

Dapagliflozin

Dapagliflozin qabul qilgan bemorlarda gematokritning oshishi 1-16 hafta davomida qayd etilgan (dapagliflozin 10 mg bo'yicha 13 ta plasebo-kontrolli tadqiqotlarning birlashtirilgan ma'lumotlari). Gematokritning maksimal oshishi, boshlang'ich qiymatlar bilan solishtirganda, 16 haftada kuzatilgan. 24 haftada gematokritning o'rtacha o'zgarishi boshlang'ich qiymatga nisbatan plasebo guruhida -0.33% va dapagliflozin 10 mg guruhida 2.3% ni tashkil etgan. 24 haftada 55% gematokritning oshgan qiymati plasebo guruhida 0.4% bemorlarda va dapagliflozin 10 mg guruhida 1.3% bemorlarda qayd etilgan.

Qon serumida noorganik fosforning oshishi

Dapagliflozin

Qon serumida noorganik fosforning oshishi boshlang'ich qiymatga nisbatan 24 haftada dapagliflozin 10 mg qabul qilgan bemorlarda plasebo guruhiga nisbatan qayd etilgan (o'rtacha oshish 0.13 mg/dl va -0.04 mg/dl, mos ravishda) (dapagliflozin 10 mg bo'yicha 13 ta plasebo-kontrolli tadqiqotlarning birlashtirilgan ma'lumotlari). Gipofosfatemiyaga (noorganik fosforning serumda 25.6 mg/dl 17-65 yoshdagi bemorlar uchun va 25.1 mg/dl 266 yoshdagi bemorlar uchun) 24 haftada dapagliflozin 10 mg guruhida plasebo guruhiga nisbatan ko'proq qayd etilgan (1.7% va 0.9% bemorlarda, mos ravishda).

LPNP xolesterinining oshishi

Dapagliflozin

Dapagliflozin qabul qilgan bemorlarda plasebo guruhiga nisbatan qon serumida lipidlar konsentratsiyasining o'zgarishi qayd etilgan (dapagliflozin 10 mg bo'yicha 13 ta plasebo-kontrolli tadqiqotlarning birlashtirilgan ma'lumotlari). 24 haftada umumiy xolesterin konsentratsiyasining o'rtacha foiz oshishi dapagliflozin 10 mg guruhida 2.5% va plasebo guruhida 0.0% ni tashkil etgan, LPNP xolesterin esa dapagliflozin 10 mg guruhida 2.9% va plasebo guruhida 1.0% ni tashkil etgan.

B12 vitamini konsentratsiyasi.

Metformin. Metformin qabul qilish fonida qon serumida B12 vitamini konsentratsiyasi pasayishi mumkin. Dapa-Met preparatini qabul qilayotgan bemorlarga har yili gematologik parametrlarni baholash kerak va o'zgarishlar aniqlanganda tegishli tekshiruv va davolash o'tkazilishi kerak (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Post-registratsiya qo'llanilishi tajribasi

Dapagliflozin

Post-registratsiya qo'llanilishida quyidagi nojo'ya ta'sirlar qayd etilgan: aniqlanmagan chastotada toshma.

Nojo'ya ta'sirlarning sabab-oqibat aloqasini va chastotasini aniq baholash mumkin emas, chunki ma'lumotlar tasodifiy xabarlar shaklida olingan va bemorlar populyatsiyasining o'lchami aniq belgilanmagan. 

Фармакодинамика

Препарат Дапа-Мет объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Дапаглифлозин SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с. СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел "Особые указания"), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться. Дапаглифлозин После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведение глюкозы практически достигло максимума.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел "Побочное действие").

Клиническая эффективность

Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.

Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.

Добавление даногамираизини к терапии метформином обычного высвобождения Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации Нвале и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (p<0.05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического АД (САД) на 4.5 мм рт. ст. и 5.3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг соответственно. Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0.0001) снижение САД на 5.0 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Препарат Дапа-Мет биоэквивалентен дапаглифлозину и метформину пролонгированного действия при их совместном применении в соответствующих дозах. Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата после стандартного приема пищи было отмечено снижение Смах дапаглифлозина на 35% и увеличение времени ее достижения (Т1/2) на 1-2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.

Всасывание

Дапаглифлозин

После приема дапаглифлозина внутрь натощак Свих обычно достигается в течение 2 ч. Значения Стах и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Смах дапаглифлозин на 50%, удлиняет Т1/2 примерно на 1 ч. но не влияя на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Метформин

После приема внутрь метформина пролонгированного действия Стая достигается через 4-8 ч (медиана 7 ч). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Ти С

Распределение

Дапаглифлозин

Связывание дапаглифлозина с белками составляет примерно 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.

Метформин

Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся Ѵа метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 6541358 л. Метформин и незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1A9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома СҮР вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-0-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг "С- дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозии-3-0-глюкуронид Метформин, Исследования с однократным в/в введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, я только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг "С- заглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности 75% в моче и 21% в кале Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифолозии. Т1/2 плазмы после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12.9 ч.

Метформин

Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% адсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом Т12 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови Тиг составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз/сут в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной СКФ (РСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2.04 и 3.03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток. Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Метформин

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерения КК) Т1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Далаглифлозим

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Стах и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Смах и AUC дапаглифлозин были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Метформы

Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, Т1/2 увеличивается, а Смах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Дети

Не проводились исследования фармакокинетики препарата Дапа-Мет у детей (см. раздел "Противопоказания").

Пол

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.

Метформин

Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.

Масса тела

Дапаглифлозин

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется. 

dapagliflozin

Dapagliflozin klinik kuzatuvlar dasturi doirasida ortiqcha dozaga oid holatlar qayd etilmagan. Agar ortiqcha dozaga duch kelsa, bemorning holatini hisobga olgan holda qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazish zarur. Dapagliflozinni gemodializ orqali chiqarish o'rganilmagan.

Metformin

Metforminning ortiqcha dozasi holatlari qayd etilgan, jumladan 50 g dan ortiq qabul qilish holatlari. Taxminan 10% holatlarda gipoglikemiya rivojlangan, lekin uning metformin qabul qilish bilan sababiy aloqasi aniqlanmagan. Taxminan 32% metformin ortiqcha dozasi holatlarida bemorlarda laktat acidozi kuzatilgan. Metformin dializda chiqariladi, bu holda klirens 170 ml/min ga yetadi. Shuning uchun metformin o'z ichiga olgan preparatning ortiqcha dozasi taxmin qilinganida, gemodializ o'tkazish maqsadga muvofiqdir. 

Лактоацидоз

При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в т.ч. с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость.

При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактатацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл.

Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска.

При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Дапа-Мет.

При вероятном или подтвержденном лактатацидозе на фоне приема препарата Дапа-Мет рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения аккумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению.

Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Дапа-Мет и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска.

Нарушение функции почек

Лактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см.разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования"): до начала терапии препаратом Дана-Мет следует определить РСКФ; препарат Дала-Мет противопоказан пациентам с РСКФ<60мл/мин/1.73 м² (см. раздел "Противопоказания");

у всех пациентов, принимающих препарат Дана-Мет следует оценивать РСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Совместное применение препарата Дапа-Мет с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно- щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел "Режим дозирования").

Радиологические исследования с введением контрастных веществ

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением Йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функция почек и развития лактовцидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Дала-Мет определить РСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек.

Хирургические вмешательства и другие процедуры

Ограничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Дапа-Мет при ограничении приема пищи и жидкости.

Гипоксия

Несколько случаев лактоацидоза, связанного C пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузной и гипокосмной). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Дала-Мет.

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Дапа-Мет.

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышению его концентрации в крови. Поэтому препарат Дапа-Мет противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (РСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих "петлевые" диуретики. Перед назначением препарата Дапа-Мет таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

При появлении у пациента, получающего препарат Дапа-Мет признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Дапа-Мет концентрация глюкозы в крови может быть менее 13.9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Дапа-Мет провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, в/в введение растворов, в т.ч. глюкозы.

Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13.9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидоту тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата Дана-Мет необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в т.ч. недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Дапа-Мет следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность

Дапаглифлозин способствует уменьшению ОЦК и может вызвать нарушение функции почек (см. раздел "Побочное действие"). При пострегистрационном применении дапаглифлознна были отмечены случаи острой почечной недостаточности (в т.ч. у пациентов в возрасте до 65 лет), в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа.

До назначения препарата Дала-Мст следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, такие как гиповолемия, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и прием сопутствующих препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП). При ограничении приема пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании ЖКТ или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии препаратом Дапа-Мет и наблюдение за пациентом для выявления возможных симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить препарат Дала-Мет и начать соответствующее лечение.

На фоне приема дапаглифлозина были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и снижения РСКФ. особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. После начала терапии препаратом Дала-Мет могут возникнуть нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Функцию почек следует оценить до начала приема препарата Дапа-Мет и периодически на фоне терапии. Препарат Дапа-Мет противопоказан пациентам с РСКФ<60 мл/мин/1.73 м² (см. разделы "Противопоказания" и "Режим дозирования").

Уросепсис и пиелонефрит

При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в т.ч. дапаглифлозина, были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных симптомов инфекции мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие").

Концентрация витамина В12

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина Вадо субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии, и концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12. Пациентам, получающим препарат Дапа-Мет следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел "Побочное действие").

У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина В12 и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В до субнормальных значений. У таких пациентов может быть целесообразным определение концентрации витамина В12 в сыворотке крови каждые 2-3 года терапии.

Грибковые генитальные инфекции

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции. Повышение концентрации холестерина ЛПНП

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться концентрация ХС ЛПНП в сыворотке. На фоне терапия препаратом Дагпа-Мет следует контролировать концентрацию ХС ЛПНП и, при необходимости, назначать лечение в соответствии с принятой практикой.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических исследованиях рак мочевого пузыря был диагностирован у 10 из 6045 пациентов (0.17%) из группы дапаглифлозин и у 1 из 3512 пациентов (0.03%) из группы плацебо/препарата сравнения. После исключения из анализа пациентов, принимавших препарат менее 1 года на момент диагностики рака мочевого пузыря, в группе дапаглифлозина было 4 случая рака мочевого пузыря, а в группе плацебо/препарата сравнения случаев рака не было. На момент начала исследования группы были сбалансированы в отношении факторов риска рака мочевого пузыря и гематурия (потенциальный индикатор недиагностированной опухоли). Малое количество случаев не позволяет сделать вывод о причинно-следственной связи с приемом дапаглифлозина.

Тем не менее, препарат Дапа-Мет не следует назначать пациентам с раком мочевого пузыря. Нет данных, позволяющих оценить возможное влияние дапаглифлозина на уже имеющуюся опухоль мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе перед назначением препарата Дапа-Мет следует оценить пользу от контроля гликемии и возможный неуточненный риск рецидива рака мочевого пузыря.

Микроваскулярные осложнения

Исследования, убедительно показывающие снижение риска микроваскулярных осложнений при применении препарата Дапа-Мет не проводились.

Беременность и период лактации

Применение препарата Дапа-Мет, а также его действующих веществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности не изучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Дапа-Мет должна быть прекращена. Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Препарат Дапа-Мет противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказание: нарушение функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказания: нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести (РСКФ-60 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ.

Дети

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной груше

Влияние на способность и управлению транспортными средствами и механизм

Исследований не проводилось. 

Farmakokinetik tadqiqotlar Dapa-Mst preparati o'zaro ta'sirini o'rganish uchun o'tkazilmagan, ammo bunday tadqiqotlar Dapagliflozin va Metformin uchun o'tkazilgan, ular Dapa-Met preparatining tarkibiga kiradi.

Dapagliflozin

In vitro tadqiqotlar davomida Dapagliflozin va Dapagliflozin-3-O-glukuronid CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 izofermentlarini inhibe qilmagan va CYP1A2, CYP2B6 yoki CYP3A4 izofermentlarini induktsiya qilmagan. Dapagliflozin P-glycoprotein (P-gp) ning zaif substrati, Dapagliflozin-3-O-glukuronid esa OAT3 faol transporteri substrati hisoblanadi. Dapagliflozin va Dapagliflozin-3-O-glukuronid P-gp, OAT2, OAT1 va OAT3 faol transporterlari ustida ahamiyatli inhibe qilmaydi. Umuman olganda, Dapagliflozinning P-dr substratlari bo'lgan preparatlarning farmakokinetikasiga ta'siri kutilmaydi, ularning birgalikda qo'llanilishi paytida.

Boshqa dori vositalarining Dapagliflozin ustida ta'siri

Odatda, bir martalik dozani qabul qilish bilan bog'liq o'zaro ta'sir tadqiqotlari Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Vogliboza, Gidroxlorotiazid, Bumetanid, Valsartan yoki Simvastatin Dapagliflozinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi.

Dapagliflozin va Rifampitsin (dori vositalarining metabolizmida ishtirok etuvchi turli faol transporterlari va fermentlar induktori) birgalikda qo'llanilganda, Dapagliflozinning sistematik ekspozitsiyasi (AUC) 22% ga kamaygan, bu esa bir kun davomida buyraklar orqali chiqariladigan glyukoza miqdoriga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Preparatning dozasi o'zgartirilishi tavsiya etilmaydi. Dapagliflozin va Mefenamov kislotasi (UGT1A9 inhibitori) birgalikda qo'llanilganda, Dapagliflozinning sistematik ekspozitsiyasi 51% ga oshgan, bu esa bir kun davomida buyraklar orqali chiqariladigan glyukoza miqdoriga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Preparatning dozasi o'zgartirilishi tavsiya etilmaydi.

Dapagliflozinning boshqa dori vositalari ustida ta'siri

Sog'lom ko'ngilli ishtirokchilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida, asosan, bir martalik dozani qabul qilgan, Dapagliflozin Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Gidroxlorotiazid, Bumetanid, Valsartan, Simvastatin, Digoksin yoki Varfarin farmakokinetik parametrlariga ta'sir qilmagan. Dapagliflozin 20 mg va Simvastatinning bir martalik dozasini qo'llash Simvastatinning AUC ni 19% ga oshirgan. Simvastatin va Simvastatin kislotasining ekspozitsiyasining oshishi klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.

Metformin

Boshqa dori vositalarining Metformin ustida ta'siri

Bir martalik dozani qabul qilish bilan bog'liq o'zaro ta'sir tadqiqotlari Glibenklamid, Furosemid, Nifedipin, Propranolol, Ibuprofen Metforminning farmakokinetikasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi.

Karboanhidraz inhibitori: Topiramate va boshqa karboanhidraz inhibitori (masalan, Zonisamid, Asetazolamid yoki Dihlorfenamid) ko'pincha qon serumida bikarbonatlarning konsentratsiyasini kamaytiradi va anionlar oralig'ini, giperkhloremik metabolik acidozni keltirib chiqaradi. Ushbu preparatlarni Dapa-Met preparati bilan birgalikda qo'llash laktoatsidoz xavfini oshirishi mumkin. Bunday bemorlar ko'proq nazoratga muhtoj.

Metforminning chiqarilishini sekinlashtiruvchi preparatlar: Metforminni buyraklar orqali chiqarilishiga ta'sir qiluvchi dori vositalarini (OAT2 va MATE inhibitori, masalan, Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir va Cimetidin) birgalikda qo'llash Metforminning sistematik ekspozitsiyasini oshirishi va laktoatsidoz xavfini oshirishi mumkin. Ushbu preparatlarni birgalikda qo'llashning kutilayotgan foydasi va mumkin bo'lgan xavfini baholash zarur.

Metforminning boshqa dori vositalari ustida ta'siri

Bir martalik dozani qabul qilish bilan bog'liq o'zaro ta'sir tadqiqotlari Metformin Glibenklamid, Furosemid, Nifedipin, Propranolol, Ibuprofen va Cimetidinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi.

Giperglikemiya keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan dori vositalari

Ba'zi dori vositalarini, masalan, diuretiklar (shu jumladan, tiyozidlar), kortikosteroidlar, fenotiazinlar, qalqonsimon bez gormonlari, estrogenlar, og'iz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar, Fenitoin, Nikotinik kislota, simpatomimetiklar, kaltsiy kanallari blokatorlari va Izoniazid qabul qilish giperglikemiya rivojlanishiga va glykemik nazoratning yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Ushbu preparatlarni Dapa-Met preparati bilan birgalikda qo'llashda glykemiyani diqqat bilan nazorat qilish zarur, ularni bekor qilishda gipoglikemiyaning rivojlanishi mumkinligi sababli bemorni kuzatish zarur.

Sog'lom ko'ngilli ishtirokchilar ishtirokidagi o'zaro ta'sir tadqiqotlarida bir martalik dori qabul qilishda Metformin va Propranolol, Metformin va Ibuprofen o'rtasida o'zaro ta'sir kuzatilmagan.

Gipoglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan preparatlarni qo'llash

Metformin

Metforminni odatdagi rejimda qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiya rivojlanmaydi, ammo gipokaloriyali dietada, yoki agar jismoniy faoliyat kaloriya miqdori bilan qoplanmasa, yoki boshqa gipoglikemik preparatlar (masalan, sulfonilurea hosilalari va insulin) yoki alkogol bilan birgalikda qo'llanganda rivojlanishi mumkin. Qari, zaif yoki yomon ovqatlanayotgan bemorlar va adrenal yoki gipofiz funksiyasi yetishmovchiligi yoki alkogol intoksikatsiyasi bo'lgan bemorlar gipoglikemik ta'sirlarga eng sezgir hisoblanadi. Qari insonlar va beta-adrenoblockatorlarni qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiyani aniqlash qiyin bo'lishi mumkin.

1,5-anhidroglyutsitol testini baholash

Dapagliflozin. SGLT2 inhibitori qabul qilayotgan bemorlarda glykemiyani nazorat qilish uchun 1,5-anhidroglyutsitolni aniqlash testini qo'llash tavsiya etilmaydi. Alternativ nazorat usullaridan foydalanish kerak.

Siydik tahlil natijalarini baholash

Dapalliflotin. SGLT2 inhibitori glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishini oshiradi. Shuning uchun Dapa-Met preparatini qabul qilayotgan bemorlarda siydikdagi glyukoza aniqlanishi ijobiy bo'ladi. Alternativ nazorat usullaridan foydalanish kerak.

Alkogol

Alkogol Metforminning laktat metabolizmidagi ta'sirini kuchaytiradi. Bemorlarni Dala-Met preparati bilan davolanish paytida katta dozada alkogol qabul qilishning taqiqlanganligi haqida xabardor qilish kerak. 

Qoplangan tabletkalar 5 mg+850 mg: 14 tabletka blisterda. 1 blister tibbiy qo'llanma bilan qog'oz qutida.

Qoplangan tabletkalar 5 mg+1000 mg: 7 tabletka blisterda. 2 blister tibbiy qo'llanma bilan qog'oz qutida. 

 30 °C dan yuqori bo'lmagan haroratda, yorug'lik va namlikdan himoyalangan joyda saqlansin. Bolalar uchun yetarli bo'lmagan joyda saqlansin. 

 2 yil.

Amal qilish muddati o'tganidan keyin qo'llanmaslik kerak.