1 ml eritmada quyidagilar mavjud: Faol modda: bevatsizumab 25 mg. Yordamchi modda: α,α-tregaloza digidrat 60 mg, natriy digidrofosfat monogidrat 5,8 mg, natriy gidrofosfat 1,2 mg, polisorbat 20 0,4 mg, in'ektsiya uchun suv 1,0 ml gacha. Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat 12,5 mg/0,5 ml, 100 mg/4 ml va 400 mg/16 ml.

Kolorektal rak; rak sut bezlari; rak o'pkasi; rak buyrak; glioblastoma; rak tuxumdon; rak bachadon bo'yni, bachadon nayi; birinchi darajali qorin bo'shlig'i raki.

Bevatsizumabga yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga, xitoy xamster tuxumdon hujayralari asosidagi preparatlarga yoki boshqa rekombinant inson yoki insonga yaqin antitellarga yuqori sezuvchanlik. Homiladorlik va emizish davri. 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi, buyrak va jigar yetishmovchiligi (qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan Arterial tromboemboliyaning anamnezda bo‘lishi; qandli diabet; 65 yoshdan katta yosh; tug‘ma gemorragik diatez va orttirilgan koagulopatiya; bevatsizumab bilan davolash boshlanishidan oldin tromboemboliyani davolash uchun antikoagulyantlar qabul qilish; klinik ahamiyatli yurak-qon tomir kasalligi (anamnezda yurak ishemik kasalligi yoki surunkali yurak yetishmovchiligi); arterial gipertenziya; venoz tromboemboliya; yaralarning bitishi; qon ketishi/qon tupurish; anamnezda me’da-ichak perforatsiyasi; orqa qaytariluvchi ensefalopatiya sindromi; neytropeniya; proteinuriya.

Avegra® BIOKAD preparati faqat tomchilab vena ichiga yuboriladi; preparatni vena ichiga tez yuborish mumkin emas! Avegra® BIOKAD preparati intravitreal yuborish uchun mo‘ljallanmagan. Avegra® BIOKAD preparati farmatsevtik jihatdan dekstroza eritmalari bilan mos kelmaydi. Kerakli miqdordagi Avegra® BIOKAD preparati aseptika qoidalariga rioya qilgan holda 0,9% natriy xlorid eritmasi bilan zarur hajmgacha suyultiriladi. Tayyorlangan eritmada bevatsizumab konsentratsiyasi 1,4–16,5 mg/ml oralig‘ida bo‘lishi kerak. Preparatning boshlang‘ich dozasini 90 daqiqa davomida vena ichiga infuziya tarzida yuboriladi. Agar birinchi infuziya yaxshi o‘tkazilsa, ikkinchi infuziyani 60 daqiqa davomida o‘tkazish mumkin. Agar 60 daqiqa davomida infuziya yaxshi o‘tkazilsa, keyingi barcha infuziyalarni 30 daqiqa davomida o‘tkazish mumkin. Avegra® BIOKAD preparati dozasini nojo‘ya hodisalar tufayli kamaytirish tavsiya etilmaydi. Zarur hollarda, Avegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to‘liq yoki vaqtincha to‘xtatish kerak. Standart dozalash rejimi Metastatik kolorektal rak: Birinchi chiziq terapiya sifatida: 5 mg/kg har 2 haftada bir marta yoki 7,5 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat. Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani kasallikning rivojlanish belgilarigacha yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikka qadar davom ettirish tavsiya etiladi. Ikkinchi chiziq terapiya sifatida: ilgari Avegra® BIOKAD preparati bilan davolangan bemorlar, kasallik birinchi marta rivojlangandan so‘ng, kimyoterapiya rejimi o‘zgartirilgan holda Avegra® BIOKAD preparati bilan davolashni davom ettirishlari mumkin: Avegra® BIOKAD preparatini o‘z ichiga olgan birinchi chiziq terapiyadan so‘ng kasallik rivojlanganda: 5 mg/kg har 2 haftada bir marta yoki 7,5 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat; Avegra® BIOKAD preparatini o‘z ichiga olmagan birinchi chiziq terapiyadan so‘ng kasallik rivojlanganda: 10 mg/kg har 2 haftada bir marta yoki 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat. Mahalliy-retsidivli yoki metastatik ko‘krak bezi raki (KBK): 10 mg/kg har 2 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Tarqalgan operatsiya qilib bo‘lmaydigan, metastatik yoki retsidivli notekis hujayrali kichik bo‘lmagan o‘pka raki Kichik bo‘lmagan o‘pka raki birinchi chiziq terapiyasi platina asosidagi kimyoterapiya bilan kombinatsiyada Avegra® BIOKAD preparati platina asosidagi kimyoterapiyaga qo‘shimcha tarzda buyuriladi (kimyoterapiyaning maksimal davomiyligi 6 sikl), keyin Avegra® BIOKAD preparatini monoterapiya tarzida yuborish davom ettiriladi. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Tavsiya etilgan dozalari: 7,5 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, tsisplatin asosidagi kimyoterapiyaga qo‘shimcha; 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, karboplatin asosidagi kimyoterapiyaga qo‘shimcha. Kichik bo‘lmagan o‘pka raki birinchi chiziq terapiyasi EGFR genida faollashtiruvchi mutatsiyalar bilan erlotinib bilan kombinatsiyada 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, erlotinib terapiyasiga qo‘shimcha. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Bemorlarni tanlash va dozalash bo‘yicha ma’lumotlar uchun erlotinib bo‘yicha to‘liq tibbiy qo‘llanmaga qarang. Tarqalgan va/yoki metastatik buyrak hujayrali rak: 10 mg/kg har 2 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Glioblastoma (JST tasnifiga ko‘ra IV darajali yomon sifatli glioma): Birinchi marta tashxis qo‘yilgan kasallikda: 10 mg/kg har 2 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, nur terapiyasi va temozolomid bilan kombinatsiyada, 6 hafta davomida. 4 haftalik tanaffusdan so‘ng Avegra® BIOKAD preparatini 10 mg/kg har 2 haftada bir marta temozolomid bilan kombinatsiyada qayta yuboriladi. Temozolomid 4 haftalik sikllarda buyuriladi, temozolomid bilan terapiya davomiyligi – 6 siklgacha. Keyin Avegra® BIOKAD preparatini monoterapiya tarzida 15 mg/kg har 3 haftada bir marta yuborish davom ettiriladi. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Retsidivli kasallikda: 10 mg/kg har 2 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, uzoq muddat. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Epitelial tuxumdon, bachadon naylari va birlamchi qorin parda raki: Birinchi chiziq terapiya sifatida: 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, karboplatin va paklitakselga qo‘shimcha (kimyoterapiyaning maksimal davomiyligi 6 sikl), keyin Avegra® BIOKAD preparatini monoterapiya tarzida yuborish davom ettiriladi. Avegra® BIOKAD preparati bilan umumiy terapiya davomiyligi – 15 oy. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Retsidivli kasallikda: platina preparatlariga sezgir: 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, karboplatin va gemtsitabin bilan kombinatsiyada (6–10 sikl), keyin Avegra® BIOKAD preparatini monoterapiya tarzida yuborish davom ettiriladi. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. platina preparatlariga rezistent: 10 mg/kg har 2 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, quyidagi preparatlardan biri bilan kombinatsiyada: paklitaksel, topotekan (topotekanni "haftalik" rejimda yuborishda – ya’ni har 4 haftada 1, 8 va 15-kunlari) yoki pegillangan liposomal doksorubitsin yoki 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, topotekan bilan kombinatsiyada, topotekan har 3 haftada 5 ketma-ket kun davomida har kuni qo‘llanadi. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Doimiy, retsidivli yoki metastatik bachadon bo‘yni raki 15 mg/kg har 3 haftada bir marta vena ichiga infuziya tarzida, kimyoterapevtik rejimlar bilan: paklitaksel va tsisplatin yoki paklitaksel va topotekan bilan kombinatsiyada. Kasallik rivojlanish belgilarida yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksiklikda Avegra® BIOKAD preparati bilan terapiyani to‘xtatish kerak. Maxsus bemor guruhlarida qo‘llanilishi Bolalar va o‘smirlar Avegra® BIOKAD preparatining bolalar va o‘smirlardagi xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Bevacizumab bolalarga 18 yoshgacha kontrendikatsiyalangan. Noshirlarda 18 yoshgacha bo‘lgan bevatsizumab olgan bemorlarda jag‘ osteonekrozidan tashqari turli lokalizatsiyadagi osteonekroz holatlari tasvirlangan. Keksalar (65 yoshdan katta) 65 yoshdan katta bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar: Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda bevatsizumabning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar: Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda bevatsizumabning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan.

Eng jiddiy nojo‘ya ta’sirlar: me’da-ichak traktining perforatsiyalari, qon quyilishlar, shu jumladan o‘pka qon ketishi/qon tupurish (ko‘proq kichik hujayrali bo‘lmagan o‘pka saratoni bo‘lgan bemorlarda uchraydi), arterial tromboemboliya. Bevatsizumab qabul qilgan bemorlarda eng ko‘p kuzatilganlar: arterial bosimning oshishi, holsizlik yoki asteniya, diareya va qorin og‘rig‘i. Arterial bosimning oshishi va proteinuriya rivojlanishi, ehtimol, doza bog‘liq xarakterga ega. Quyida barcha ko‘rsatmalar bo‘yicha turli kimyoterapevtik rejimlar bilan kombinatsiyada bevatsizumab olgan bemorlarda uchragan barcha og‘irlik darajalaridagi nojo‘ya reaksiyalar (Milliy saraton instituti tasnifi – NCI-CTC bo‘yicha) keltirilgan. Nojo‘ya reaksiyalar chastotasini tavsiflash uchun quyidagi toifalar ishlatiladi: juda tez-tez (≥10%), tez-tez (≥1% - kamroq 10%), kam (≥0,1% - kamroq 1%), kamdan-kam (≥0,01% - kamroq 0,1%) va juda kam (kamroq 0,01%), chastotasi noma’lum. Nojo‘ya reaksiyalar eng yuqori uchrashish chastotasiga muvofiq ma’lum toifaga kiritilgan. Bir toifa ichida nojo‘ya reaksiyalar jiddiylik darajasining kamayish tartibida keltirilgan. Ba’zi sanab o‘tilgan nojo‘ya reaksiyalar ko‘pincha kimyoterapiyada kuzatiladi, biroq bevatsizumab kimyoterapevtik preparatlar bilan kombinatsiyada ushbu reaksiyalar namoyon bo‘lishini kuchaytirishi mumkin. Misollar: kapesitabin yoki pegillangan liposomal doksorubitsin bilan davolashda kaft-tovon sindromi, paklitaksel yoki oksaliplatin bilan davolashda periferik sezuvchi neyropatiya, paklitaksel bilan davolashda tirnoq zararlanishi yoki alopesiya. Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – febril neyropeniya, leyopeniya, neyropeniya, trombotsitopeniya; tez-tez – anemiya, limfotsitopeniya. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – periferik sezuvchi neyropatiya, disgevziya, bosh og‘rig‘i, dizartriya; tez-tez – insult, sinkope, uyquchanlik. Ko‘rish organi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – ko‘rish buzilishi, ko‘z yoshlanishining oshishi. Yurak tomonidan buzilishlar: tez-tez – surunkali yurak yetishmovchiligi, supraventrikulyar taxikardiya. Tomirlar tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – arterial bosimning oshishi, venoz emboliya; tez-tez – arterial tromboemboliya, chuqur venalar trombozi, qon ketish, shu jumladan o‘pka, bosh ichki, shilliq qavat va teri, me’da-ichak trakti va o‘smadan qon ketish. Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi va oraliq soha tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – nafas qisilishi, burundan qon ketish, rinit; tez-tez – o‘pka qon ketishi, qon tupurish, o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi (OATE), gipoksiya. Me’da-ichak trakti tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – anoreksiya, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, qorin og‘rig‘i, qabziyat, stomatit, to‘g‘ri ichakdan qon ketish; tez-tez – me’da-ichak trakti perforatsiyasi, ichak tutilishi, shu jumladan obturatsion, qin va to‘g‘ri ichak o‘rtasida fistulalar (eng ko‘p uchraydigan variant qin va me’da-ichak trakti o‘rtasidagi fistulalar), gastrointestinal buzilishlar, to‘g‘ri ichak og‘rig‘i. Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum – o‘t pufagi perforatsiyasi. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – yara bitishining asoratlari, eksfoliativ dermatit, terining qurishi, teri rangining o‘zgarishi; tez-tez – kaft-tovon sindromi, teri osti yog‘ to‘qimasi yallig‘lanishi. Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – artralgiya; tez-tez – fistulalar, mushak zaifligi, mialgiya, bel og‘rig‘i. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – proteinuriya; tez-tez – siydik yo‘llari infeksiyasi. Jinsiy a’zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – tuxumdon funksiyasi yetishmovchiligi (3 oy va undan ko‘proq davom etuvchi amenoreya (follikulostimulyatsion gormon (FSH) ≥ 30 XME/ml, homiladorlikka β-xoriogonadotropin aniqlash testi manfiy bo‘lsa) qonda), tez-tez – kichik tos og‘rig‘i. Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – og‘riq, shu jumladan preparat yuborish joyida, asteniya, charchoqlikning oshishi, pireksiya, turli lokalizatsiyadagi shilliq qavat yallig‘lanishi, tana vaznining kamayishi, paronixiya; tez-tez – letargiya, sekinlashuv, sepsis, abstsess, sellulit, ikkilamchi infeksiyalar qo‘shilishi, degidratatsiya. Laborator va instrumental ma’lumotlar: giperglikemiya, gipokalemiya, giponatriemiya, protrombin vaqtining oshishi, xalqaro normallashtirilgan nisbat (XNN) oshishi. Bevatsizumabni ro‘yxatdan o‘tkazilgandan keyingi qo‘llash tajribasi Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: kamdan-kam – orqa qaytuvchi ensefalopatiya sindromi; juda kam – gipertenziyal ensefalopatiya. Tomirlar tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum – buyraklarning trombotik mikroangiopatiyasi, klinik jihatdan proteinuriya bilan namoyon bo‘ladi. Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi va oraliq soha tomonidan buzilishlar: tez-tez – disfoniya; chastotasi noma’lum – burun to‘sig‘i perforatsiyasi, o‘pka gipertenziyasi. Me’da-ichak trakti tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum – gastrointestinal yara. Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum – o‘t pufagi perforatsiyasi. Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum – jag‘ osteonekrozi (asosan bisfosfonatlarni birga yoki ilgari qabul qilgan bemorlarda), boshqa lokalizatsiyadagi osteonekroz (pastki jag‘ emas). Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: kamdan-kam – nekrotik fastsiit, odatda yara bitishining buzilishi, me’da-ichak trakti perforatsiyasi yoki fistula hosil bo‘lishi fonida; chastotasi noma’lum – gipersensitivlik reaksiyalari, infuzion reaksiyalar, quyidagi mumkin bo‘lgan bir vaqtdagi namoyonlar bilan: nafas qisilishi/nafas olishda qiyinchilik, "to‘lqin"/qizarish/toshma, arterial bosimning pasayishi yoki oshishi, kislorod bilan to‘yinganlikning pasayishi, ko‘krak og‘rig‘i, titroq va ko‘ngil aynishi/qusish. Tug‘ma, irsiy va genetik buzilishlar: bevatsizumabni monoterapiyada yoki embriyotoksikligi ma’lum bo‘lgan kimyoterapevtik preparatlar bilan kombinatsiyada olgan ayollarda homila rivojlanishining anomaliyalari holatlari kuzatilgan.

Avegra® BIOKAD (bevacizumab) preparati – bu biologik faol tomir endoteliyasi o‘sish omiliga (vascular endothelial growth factor - VEGF) selektiv tarzda bog‘lanadigan va uni neytrallaydigan gumanizatsiyalangan rekombinant gipergimer monoklonal antitela hisoblanadi. Bevacizumab tomir endoteliyasi o‘sish omilining 1 va 2-tipli retseptorlari (Flt-1, KDR) bilan bog‘lanishini ingibitsiya qiladi, bu esa endotelial hujayralar yuzasida tomirlanishning kamayishiga va o‘sma o‘sishini bostirishga olib keladi. Bevacizumab to‘liq inson karkas uchastkalari va VEGF bilan bog‘lanadigan sichqon gipergimer antitelasining komplementarlik aniqlovchi uchastkalarini o‘z ichiga oladi. Bevacizumab rekombinant dezoksiribonuklein kislotasi (DNK) texnologiyasi yordamida xitoy xamsteri tuxumdon hujayralari ekspressiya tizimida olinadi. Bevacizumab 214 ta aminokislotadan iborat bo‘lib, taxminan 149000 dalton molekulyar massaga ega. Bevacizumab yuborilishi kasallikning metastatik progresiyasini bostirishga va insonning turli o‘smalarida, jumladan, yo‘g‘on ichak, sut bezi, me’da osti bezi va prostata bezi saratonida mikrotomir o‘tkazuvchanligini kamaytirishga olib keladi. Doklinik xavfsizlik ma’lumotlari Bevacizumabning kantsorogen va mutagen potensiali o‘rganilmagan. Hayvonlarga bevacizumab yuborilganda embriyotoksik va teratogen ta’sir kuzatilgan. Faol o‘sayotgan, o‘sish zonalari ochiq bo‘lgan hayvonlarda bevacizumab qo‘llanilishi xaftaga plastinkasining displaziyasi bilan bog‘liq bo‘lgan.

Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolash faqat o'smaga qarshi terapiya qo'llash tajribasiga ega bo'lgan shifokor nazorati ostida o'tkazilishi mumkin. Me'da-ichak trakti (MITr) va o't pufagi perforatsiyalari Bevatsizumab qabul qilayotgan bemorlarda me'da-ichak trakti (MITr) va o't pufagi perforatsiyasi rivojlanish xavfi oshgan. MITr og'ir perforatsiya holatlari, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan holatlar (bevatsizumab qabul qilgan barcha bemorlarning 0,2%–1%ida) kuzatilgan. Bevatsizumab qo'llanilganda, davomli, qaytalanuvchi yoki metastatik bachadon bo'yni saratoni bo'lgan bemorlarda MITr perforatsiyasi (barcha og'irlik darajalari) 3,2% bemorlarda kuzatilgan, bu bemorlarning barchasi ilgari nur terapiyasi olgan. MITr perforatsiyalarining klinik manzarasi og'irlik darajasiga ko'ra farq qilgan va qorin bo'shlig'i rentgenografiyasida erkin gaz belgilari (davolashsiz yo'qolgan)dan tortib, qorin bo'shlig'i abstsessi va o'lim bilan yakunlangan perforatsiyalargacha bo'lgan. Ba'zi hollarda, boshlang'ich qorin bo'shlig'i yallig'lanishi me'da yarasi, o'sma nekrozi, divertikulit yoki kimyoterapiya bilan bog'liq kolit natijasida yuzaga kelgan. Qorin bo'shlig'i yallig'lanishi va MITr perforatsiyasi rivojlanishi bilan bevatsizumab terapiyasi o'rtasida bog'liqlik aniqlanmagan. MITr perforatsiyasi rivojlanganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. MITr fistulalari Metastatik kolorektal saraton va tuxumdon saratoni bo'lgan bemorlarda MITr fistulalari (barcha og'irlik darajalari) 2% bemorlarda, boshqa o'sma lokalizatsiyalarida esa kamroq kuzatilgan. Davomli, qaytalanuvchi yoki metastatik bachadon bo'yni saratonini davolash uchun bevatsizumab olgan bemorlarda MITr va qin o'rtasida fistula (me'da-ichak-qin fistulalari) rivojlanish xavfi oshgan bo'lishi mumkin. Bevatsizumab qo'llanilganda, davomli, qaytalanuvchi yoki metastatik bachadon bo'yni saratoni bo'lgan bemorlarda me'da-ichak-qin fistulalari rivojlanish tezligi 8,3%ni tashkil etdi, barcha holatlarda ilgari kichik tos a'zolariga nur terapiyasi o'tkazilgan. Me'da-ichak-qin fistulasi bo'lgan bemorlarda ichak tutilishi ham bo'lishi mumkin va jarrohlik aralashuvi, shu jumladan stoma qo'yish zarurati yuzaga kelishi mumkin. Boshqa lokalizatsiyadagi fistulalar (MITr bo'limlaridan tashqari) Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolash vaqtida bemorlarda fistula rivojlanish xavfi oshgan bo'lishi mumkin. Bevatsizumab bilan davolashda og'ir fistula holatlari, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan holatlar qayd etilgan. Bevatsizumab qo'llanilganda, davomli, qaytalanuvchi yoki metastatik bachadon bo'yni saratoni bo'lgan bemorlarda MITrdan tashqari lokalizatsiyadagi fistulalar (qin, siydik pufagi yoki ayollar jinsiy yo'llari) 1,8% bemorlarda kuzatilgan. Kam hollarda (≥0,1% - 1%dan kam) boshqa lokalizatsiyadagi fistulalar (bronxoplevral, biliar) qayd etilgan. Fistula rivojlanishi ko'pincha bevatsizumab terapiyasining dastlabki 6 oyida kuzatiladi, biroq davolash boshlanganidan 1 hafta, 1 yil va undan keyin ham yuzaga kelishi mumkin. Trakheo-ezofageal fistula yoki 4-darajali og'irlikdagi har qanday lokalizatsiyadagi fistula yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Boshqa lokalizatsiyadagi fistulalar bilan bemorlarda bevatsizumabni davom ettirish bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. MITrga o'tmaydigan ichki fistula yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparatini bekor qilish masalasini ko'rib chiqish kerak. Qon ketishlar Avlegra® BIOKAD preparatini qabul qilayotgan bemorlarda, ayniqsa o'smadan qon ketish xavfi oshgan. NCI-CTC tasnifiga ko'ra 3 yoki 4-darajali qon ketish yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparatini bekor qilish kerak. Bevatsizumab qo'llanilganda barcha ko'rsatmalar bo'yicha 3-5-darajali qon ketishlarning umumiy tezligi 0,4%-6,9%ni tashkil etadi. Eng ko'p o'smadan qon ketish yoki shilliq qavat va teridan kichik qon ketishlar (masalan, burundan qon ketish) kuzatilgan. Eng ko'p NCI-CTC tasnifiga ko'ra 1-darajali burundan qon ketishlar kuzatilgan, ular 5 daqiqadan kam davom etgan, tibbiy aralashuvsiz to'xtagan va bevatsizumab dozasini o'zgartirishni talab qilmagan. Shilliq qavat va teridan kichik qon ketishlar tezligi preparat dozasiga bog'liq. Kamdan-kam hollarda milkdan yoki qindan kichik qon ketishlar kuzatilgan. Ko'p yoki massiv o'pka qon ketishlari/qon tupurish asosan kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida kuzatilgan. Qarshi revmatik/qarshi yallig'lanishga qarshi preparatlar, antikoagulyantlar, ilgari o'tkazilgan nur terapiyasi, ateroskleroz, o'smaning markaziy joylashuvi, davolashdan oldin yoki davolash vaqtida kavernaning hosil bo'lishi o'pka qon ketishi/qon tupurish rivojlanishining mumkin bo'lgan xavf omillaridir, faqat yassi hujayrali o'pka saratonida qon ketish rivojlanishi bilan statistik ishonchli bog'liqlik aniqlangan. Yaqinda qon ketish/qon tupurish (2,5 ml dan ortiq qon) bo'lgan bemorlar Avlegra® BIOKAD preparatini qabul qilmasligi kerak. Kolorektal saratonli bemorlarda o'sma bilan bog'liq MITr qon ketishlari, shu jumladan rektal qon ketish va melena bo'lishi mumkin. Kamdan-kam hollarda, shu jumladan markaziy asab tizimi (MAT) metastatik zararlanishi yoki glioblastomasi bo'lgan bemorlarda qon ketishlar, shu jumladan bosh ichiga qon quyilishlar kuzatilgan. Bosh ichiga qon quyilish simptomlarini monitoring qilish zarur, ular yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Tug'ma gemorragik diatez, orttirilgan koagulopatiya yoki tromboemboliya sababli to'liq doza antikoagulyantlar qabul qilayotgan bemorlarga Avlegra® BIOKAD preparatini buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, chunki bunday bemorlarda preparat xavfsizligi profili haqida ma'lumot yo'q. Bevatsizumab va varfarin qabul qilgan bemorlarda 3-darajali va undan og'ir qon ketishlar tezligi oshishi kuzatilmagan. Ko'rish organi tomonidan buzilishlar Bevatsizumabning ro'yxatdan o'tmagan intravitreal yuborilishidan so'ng ko'rish organi tomonidan jiddiy nojo'ya hodisalar (shu jumladan infeksion endoftalmit va boshqa yallig'lanish kasalliklari) bo'yicha alohida va seriyali holatlar haqida xabar berilgan. Ushbu hodisalarning ba'zilari turli og'irlik darajasidagi ko'rish o'tkirligini yo'qotishga, shu jumladan doimiy ko'rlikka olib kelgan. Avlegra® BIOKAD preparati intravitreal yuborish uchun mo'ljallanmagan. Arterial gipertenziya Bevatsizumab qo'llanilganda, bevatsizumabni erlotinib bilan birga EGFR genida faollashtiruvchi mutatsiyalari bo'lgan kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonining birinchi liniyali terapiyasi sifatida olgan bemorlardan tashqari, barcha og'irlik darajasidagi arterial gipertenziya tezligi (42,1%gacha) o'zgarib turgan. NCI-CTC tasnifiga ko'ra 3–4-darajali arterial gipertenziya umumiy tezligi 0,4–17,9%ni tashkil etdi; 4-darajali og'irlik (gipertonik kriz) 1% bemorlarda kuzatilgan. Bevatsizumabni erlotinib bilan birga EGFR genida faollashtiruvchi mutatsiyalari bo'lgan kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonining birinchi liniyali terapiyasi sifatida olgan bemorlarda barcha og'irlik darajasidagi arterial gipertenziya 77,3% tezlikda, 3-darajali arterial gipertenziya 60,0% bemorlarda kuzatilgan; 4 yoki 5-darajali arterial gipertenziya holatlari qayd etilmagan. Klinik xavfsizlik ma'lumotlari arterial bosim (AB) oshishi tezligi, ehtimol, bevatsizumab dozasiga bog'liqligini ko'rsatadi. Avlegra® BIOKAD preparati faqat oldindan kompensatsiyalangan arterial gipertenziyasi bo'lgan bemorlarga va AB doimiy nazorati bilan buyurilishi mumkin. Davolash boshlanishida nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziya bo'lgan bemorlarda bevatsizumab ta'siri haqida ma'lumot yo'q. Dori vositalari bilan davolashni talab qiladigan arterial gipertenziyasi bo'lgan bemorlarda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni AB normallashguncha vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Ko'pgina hollarda AB normallashuvi standart antigipertenziv vositalar (angiotenzin aylantiruvchi ferment (AAF) ingibitorlari, diuretiklar va "sekin" kalsiy kanallari blokatorlari) yordamida, har bir bemor uchun individual tanlangan holda erishiladi. Bevatsizumab terapiyasini bekor qilish yoki shifoxonaga yotqizish kamdan-kam hollarda talab etilgan. Juda kam hollarda gipertenziyalik ensefalopatiya holatlari, ba'zilari o'lim bilan yakunlangan, kuzatilgan. Bevatsizumab bilan bog'liq arterial gipertenziya rivojlanish xavfi bemorning boshlang'ich xususiyatlari, hamroh kasallik yoki hamroh terapiya bilan bog'liq emas. AB normallashuvi bo'lmasa, gipertonik kriz yoki gipertenziyalik ensefalopatiya rivojlanganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Orqa qaytariluvchi ensefalopatiya sindromi Bevatsizumab bilan davolashda orqa qaytariluvchi ensefalopatiya sindromining alohida holatlari qayd etilgan, u epileptik tutqanoq, bosh og'rig'i, ruhiy buzilishlar, ko'rish buzilishi, bosh miya po'stlog'ining ko'rish markazlari zararlanishi, arterial gipertenziya bilan yoki bo'lmasdan va boshqa simptomlar bilan namoyon bo'lgan. Diagnostika bosh miya tasvirlash usullari (afzal MRI) yordamida tasdiqlanishi mumkin. Orqa qaytariluvchi ensefalopatiya sindromi rivojlanganda simptomatik terapiya buyurish, ABni diqqat bilan nazorat qilish va Avlegra® BIOKAD preparatini bekor qilish kerak. Odatda simptomlar bir necha kun ichida yo'qoladi yoki yaxshilanadi, biroq ba'zi bemorlarda nevrologik asoratlar kuzatilgan. Bunday bemorlarda Avlegra® BIOKAD preparatini qayta buyurish xavfsizligi aniqlanmagan. Arterial tromboemboliya Bevatsizumab va kimyoterapiya kombinatsiyasida arterial tromboemboliya tezligi, shu jumladan insult, o'tkinchi ishemik xuruj va miokard infarkti va boshqa arterial tromboemboliya hodisalari, faqat kimyoterapiya buyurilganga nisbatan yuqori bo'lgan. Arterial tromboemboliya holatlari umumiy tezligi 5,9%ni (0,8% o'lim bilan) tashkil etdi. Arterial tromboemboliya yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Anamnezda arterial tromboemboliya, qandli diabet yoki 65 yoshdan katta yosh bevatsizumab bilan davolash vaqtida arterial tromboemboliya rivojlanish xavfi oshishi bilan bog'liq. Bunday bemorlarni davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Venoz tromboemboliya Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolash vaqtida venoz tromboemboliya (o'pka arteriyasi tromboemboliyasi (OATE), chuqur venalar trombozi, tromboflebit) rivojlanish xavfi oshgan. Venoz tromboemboliya (chuqur venalar trombozi va OATE) umumiy tezligi 2,8% dan 17,3% gacha o'zgaradi. 3-5-darajali venoz tromboemboliya hodisalari bevatsizumab va kimyoterapiya olgan bemorlarning 7,8%ida qayd etilgan. Venoz tromboemboliya hodisasini boshdan kechirgan va bevatsizumab hamda kimyoterapiya olgan bemorlarda venoz tromboemboliya qaytalanish xavfi oshgan. Davomli, qaytalanuvchi yoki metastatik bachadon bo'yni saratonini davolash uchun bevatsizumab olgan bemorlarda venoz tromboemboliya rivojlanish xavfi oshgan. 3-5-darajali hodisalar bunday bemorlarning 10,6%ida kuzatilgan. Yangi aniqlangan glioblastomasi bo'lgan va bevatsizumab, kimyoterapiya va nur terapiyasi olgan bemorlarning 7,6%ida, faqat kimyoterapiya va nur terapiyasi olgan bemorlarning 8,0%ida 3-5-darajali venoz tromboemboliya hodisalari qayd etilgan. Hayot uchun xavfli (4-darajali) venoz tromboemboliya, shu jumladan OATE yuzaga kelganda Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni to'xtatish kerak, venoz tromboemboliya og'irligi ≤3 bo'lsa, bemor holatini diqqat bilan monitoring qilish kerak. Surunkali yurak yetishmovchiligi Bevatsizumab barcha ko'rsatmalar bo'yicha qo'llanilganda surunkali yurak yetishmovchiligi (SYY) rivojlangan, biroq asosan metastatik ko'krak bezi saratonida. Chap qorincha chiqarish fraksiyasining simptomsiz pasayishi va SYY, davolash yoki shifoxonaga yotqizishni talab qilgan holatlar kuzatilgan. 3-darajali va undan og'ir SYY bevatsizumab olgan bemorlarning 3,5%ida kuzatilgan. Bevatsizumab va antrasiklin qator preparatlari kombinatsiyasida 3-darajali va undan og'ir SYY tezligi metastatik ko'krak bezi saratonini davolashda mavjud ma'lumotlardan farq qilmagan. Ko'pchilik bemorlarda mos davolashda simptomlar va/yoki chap qorincha chiqarish fraksiyasi yaxshilangan. NYHA tasnifiga ko'ra II-IV sinf SYY bo'lgan bemorlarda SYY rivojlanish xavfi bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Ko'pgina hollarda SYY metastatik ko'krak bezi saratonli, antrasiklinlar bilan davolangan, ko'krak qafasiga nur terapiyasi olgan yoki SYY rivojlanishining boshqa xavf omillariga ega bo'lgan bemorlarda yuzaga kelgan. Avlegra® BIOKAD preparatini klinik ahamiyatli yurak-qon tomir kasalligi (masalan, yurak ishemik kasalligi yoki SYY) bo'lgan bemorlarga buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Antrasiklin qator preparatlari bilan ilgari davolanmagan bemorlarda bevatsizumab va antrasiklin qator preparatlari kombinatsiyasida har qanday og'irlikdagi SYY tezligi faqat antrasiklin qator preparatlari bilan monoterapiyaga nisbatan oshmagan. 3-darajali va undan og'ir SYY bevatsizumab va kimyoterapiya kombinatsiyasida faqat kimyoterapiyaga nisbatan biroz ko'proq kuzatilgan, bu boshqa ma'lumotlarga ham mos keladi. Diffuz B-yirik hujayrali limfomali bemorlarda bevatsizumab va doksorubitsin 300 mg/m2 dan yuqori kumulyativ dozada qo'llanganda yangi SYY holatlari soni oshgan. R-CHOP + bevatsizumab va R-CHOP terapiyasini solishtirganda yangi SYY holatlari soni farq qilmagan, biroq doksorubitsin bilan davolashda kuzatilganidan yuqori bo'lgan. SYY tezligi R-CHOP + bevatsizumab guruhida yuqori bo'lgan. Yaralarning bitishi Avlegra® BIOKAD yaralarning bitishiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bevatsizumab qo'llanilganda o'lim bilan yakunlangan yaralarning bitishi bilan bog'liq og'ir asoratlar qayd etilgan. Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashni keng jarrohlik aralashuvdan kamida 28 kun o'tgach yoki jarrohlik yarasi to'liq bitgandan so'ng boshlash kerak. Davolash vaqtida yaralarning bitishi bilan bog'liq asoratlar rivojlanganda Avlegra® BIOKAD preparatini to'liq bitgunga qadar vaqtincha to'xtatish kerak. Rejalashtirilgan jarrohlik aralashuvi o'tkazilganda ham Avlegra® BIOKAD preparatini vaqtincha to'xtatish kerak. Yangi aniqlangan glioblastomani davolashda, bevatsizumab, kimyoterapiya va nur terapiyasi olgan bemorlarda 3-5-darajali operatsiyadan keyingi yaralarning bitishi asoratlari (kraniotomiyadan keyingi asoratlarni ham o'z ichiga oladi) tezligi 3,3%ni tashkil etdi. Nekrotik fasciit Bevatsizumab bilan davolangan bemorlarda nekrotik fasciit (shu jumladan o'lim bilan) kamdan-kam hollarda qayd etilgan. Bu hodisa, odatda, yaralarning bitishi buzilishi, MITr perforatsiyasi yoki fistula hosil bo'lishi fonida rivojlangan. Nekrotik fasciit aniqlanganda Avlegra® BIOKAD preparatini bekor qilish va zudlik bilan mos davolashni boshlash kerak. Proteinuriya Bevatsizumab olgan bemorlarning 0,7%-54,7%ida proteinuriya kuzatilgan. Proteinuriya og'irligi tranzitor simptomsiz siydikda oqsil izlari aniqlanishidan (1,4% bemorda) to nefrotik sindromgacha (4-darajali proteinuriya) o'zgarib turgan. Turli ko'rsatmalar bo'yicha bevatsizumab olgan bemorlarning 8,1%ida 3-darajali proteinuriya qayd etilgan. Proteinuriya rivojlanish xavfi anamnezida arterial gipertenziya bo'lgan bemorlarda yuqori. Ehtimol, 1-darajali proteinuriya bevatsizumab dozasiga bog'liq. Nefrotik sindrom rivojlanganda Avlegra® BIOKAD preparatini bekor qilish kerak. Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashdan oldin va davolash vaqtida proteinuriya uchun siydik tahlili o'tkazish tavsiya etiladi. Ko'pgina hollarda ≥2 g/kun proteinuriya bo'lsa, bevatsizumab bilan davolash proteinuriya 2 g/kun dan kam bo'lguncha vaqtincha to'xtatilgan. Gematologik buzilishlar Bevatsizumab va mielotoksik kimyoterapiya rejimlari kombinatsiyasida og'ir neytropeniya, febril neytropeniya yoki og'ir neytropeniya bilan infeksiyalar (shu jumladan o'lim bilan) rivojlanish tezligi oshgan. Infuzion reaksiyalar va gipersensitivlik reaksiyalari Bemorlar infuzion reaksiyalar/gipersensitivlik reaksiyalari rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Bevatsizumab va kimyoterapiya kombinatsiyasida anafilaktik va anafilaktoid reaksiyalar tez-tez kuzatilgan. Bevatsizumab o'rganilganda bunday reaksiyalar tez-tez (bevatsizumab olgan bemorlarning 5%ida) kuzatilgan. Avlegra® BIOKAD preparatini yuborish vaqtida va undan keyin bemorni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Infuzion reaksiya yuzaga kelganda infuziyani to'xtatish va mos tibbiy choralarni ko'rish kerak. Tizimli premedikatsiya infuzion/gipersensitivlik reaksiyalari yo'qligiga kafolat bera olmaydi. Jag' osteonekrozi Bevatsizumab olgan onkologik bemorlarda jag' osteonekrozi holatlari haqida xabar berilgan. Bu bemorlarning ko'pchiligi ilgari yoki hozirda hamrohlik davolash sifatida bisfosfonatlarni vena ichiga olgan; jag' osteonekrozi bisfosfonatlar uchun aniqlangan xavf hisoblanadi. Avlegra® BIOKAD preparatini vena ichiga bisfosfonatlar bilan bir vaqtda yoki ketma-ket qo'llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Invaziv stomatologik muolajalar ham aniqlangan xavf omilidir. Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolashdan oldin stomatologik tekshiruv va mos profilaktik stomatologik choralarni o'tkazish kerak. Ilgari yoki hozirda vena ichiga bisfosfonatlar olgan bemorlarda invaziv stomatologik muolajalarni imkon qadar oldini olish kerak. Infeksiyalar Yangi aniqlangan glioblastomali bemorlarda bevatsizumab, kimyoterapiya va nur terapiyasi kombinatsiyasida har qanday og'irlikdagi infeksiyalar tezligi 54,4%ni (3-5-darajali infeksiyalar uchun 12,8%) tashkil etdi. Laborator ko'rsatkichlar tomonidan buzilishlar Bevatsizumab o'rganilganda, zardob kreatinini konsentratsiyasining tranzitor oshishi (boshlang'ich konsentratsiyaga nisbatan 1,5–1,9 baravar) proteinuriya bilan yoki bo'lmasdan qayd etilgan. Bevatsizumab olgan bemorlarda zardob kreatinini konsentratsiyasining oshishi buyrak funksiyasi buzilishining klinik ko'rinishlari tezligi oshishi bilan birga kuzatilmagan. Katta yoshli bemorlar (65 yoshdan katta) Avlegra® BIOKAD preparatini 65 yoshdan katta bemorlarga buyurishda arterial tromboemboliya (shu jumladan insult, o'tkinchi ishemik xuruj, miokard infarkti), 3-4-darajali leykopeiya va trombotsitopeniya, shuningdek, neytropeniya (barcha og'irlik darajalari), diareya, ko'ngil aynishi, bosh og'rig'i va charchoq rivojlanish xavfi 65 yoshgacha bo'lgan bemorlarga nisbatan yuqori. Metastatik kolorektal saratonda bevatsizumab o'rganilganda, 65 yoshdan katta bemorlarda bevatsizumab bilan bog'liq boshqa nojo'ya reaksiyalar (MITr perforatsiyasi, yaralarning bitishi bilan bog'liq asoratlar, SYY va qon ketishlar) rivojlanish tezligi 65 yoshgacha bo'lgan bemorlarga nisbatan oshmagan. Reproduktiv funksiyaga ta'siri Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolash vaqtida va kamida davolash tugaganidan keyin 6 oy davomida reproduktiv yoshdagi erkaklar va ayollar ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Avlegra® BIOKAD ayollarda fertilitetni buzishi mumkin. Ko'pchilik bemorlarda bevatsizumab bilan davolash to'xtatilgandan so'ng fertilitet tiklangan. Bevatsizumab terapiyasining uzoq muddatli ta'siri noma'lum. Avlegra® BIOKAD preparati bilan davolash vaqtida va kamida davolash tugaganidan keyin 6 oy davomida ko'krak suti bilan emizish tavsiya etilmaydi. Preparatni utilizatsiya qilish Ishlatilmagan yoki yaroqlilik muddati o'tgan preparatni utilizatsiya qilish tibbiyot muassasasi talablariga muvofiq amalga oshirilishi kerak.

Bevatsizumab maksimal doza 20 mg/kg har 2 haftada bir tomir ichiga yuborilganda bir nechta bemorlarda og'ir darajadagi bosh og'rig'i (migren) kuzatilgan. Dozani oshirib yuborishda yuqorida sanab o'tilgan doza bog'liq nojo'ya ta'sirlar kuchayishi mumkin. Maxsus antidot yo'q. Davolash simptomatik.