1 flakon tarkibida:

aktiv modda: parekoksib - 40 mg (ekv. 42,36 mg parekoksib natriy tuzi);

qo'shimcha moddalar: natriy fosfat ikki asosli. 

O'tkir og'riq:

 

 

Dozalar

Tavsiya etilgan doza 40 mg, venaga (v/v) yoki mushak ichiga (m/i) kiritilishi, keyinchalik 20 mg yoki 40 mg har 6-12 soatda zaruratga qarab, lekin kuniga 80 mg dan oshmasligi kerak. Terapiya boshlangandan so'ng, doza bemorning reaksiyasiga qarab tuzatilishi kerak. Selektsion COX-2 inhibitorlarini qo'llashda yurak-qon tomir komplikatsiyalari xavfi doza va ta'sir davomiyligi oshishi bilan ortishi mumkin, shuning uchun iloji boricha qisqa davomiylik va eng past samarali kunlik doza ishlatilishi kerak. Parekoksib bilan uch kundan ortiq davolash bo'yicha klinik tajriba cheklangan.

Tavsiya etilgan davolash davomiyligi 3 kun yoki shifokor tavsiyasiga ko'ra. Opiod analgetiklar bilan bir vaqtda qo'llash

Opiod analgetiklar parekoksib bilan bir vaqtda o'tkir og'riqni davolash uchun tavsiya etilgan sxemaga muvofiq ishlatilishi mumkin. Barcha klinik tadqiqotlarda parekoksib belgilangan vaqt oralig'ida kiritilgan, o'z navbatida opiodlar zaruratga qarab kiritilgan. Opiodlar bilan bir vaqtda tayinlanganida opioidlar kunlik ehtiyoji 20-40% ga kamayadi. Eng yaxshi ta'sir, opiodlar kiritilishidan oldin Antitens kiritilganda erishiladi. Keksalar bemorlar

Keksalar bemorlarga (265 yosh) doza tuzatish odatda talab qilinmaydi. Biroq, vazni 50 kg dan kam bo'lgan keksalar bemorlarga davolashni tavsiya etilgan parekoksib dozasining yarmidan boshlash va maksimal kunlik dozasini 40 mg ga kamaytirish kerak.

Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar

Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 210 ball) klinik tajriba yo'q, shuning uchun ushbu dori vositasini bu bemorlarda qo'llash taqiqlanadi. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha: 5-6 ball) doza tuzatish odatda talab qilinmaydi. O'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha: 7-9) parekoksib ehtiyotkorlik bilan va tavsiya etilgan dozaning yarmida kiritilishi kerak, maksimal kunlik doza esa 40 mg ga kamaytirilishi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar

Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga (kreatinin klirensi <30 ml/min) yoki suyuqlikni ushlab qolish predispozitsiyasi bo'lgan bemorlarga parekoksibni minimal tavsiya etilgan doza (20 mg) dan boshlash va buyrak funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Farmakokinetikaga asoslanib, yengil va o'rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi: 30-80 ml/min) doza tuzatish talab qilinmaydi.

Bola yoshidagi bemorlar

18 yoshgacha bo'lgan bolalarda parekoksibning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, ma'lumotlar yo'q. Shuning uchun, parekoksib bola yoshidagi bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Qo'llash usuli

Venaga, mushak ichiga.

Bolus v/v in'ektsiyasini tez va to'g'ridan-to'g'ri vena yoki venaga quyish tizimiga kiritish mumkin. Mushak ichiga in'ektsiya sekin va chuqur mushakka kiritilishi kerak.

Muvofiqlik

Parekoksibni boshqa dori vositalari bilan birgalikda eritmada qo'llaganda, eritmadan cho'kma paydo bo'lishi mumkin, shuning uchun parekoksibni boshqa dori vositalari bilan na suyultirilgan, na in'ektsiya paytida aralashtirish kerak.

Ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashtirish taqiqlanadi, "Suyultirish uchun mos erituvchilar" bo'limida keltirilganlardan tashqari.

Parekoksib va opiodlarni bir xil shpritsda bir vaqtda kiritmaslik kerak. Ringer-laktat eritmasi yoki 5% glukoza eritmasi bilan Ringer-laktat eritmasida suyultirish maqsadida foydalanish parekoksibning eritmadan cho'kishini keltirib chiqarishi mumkin, shuning uchun tavsiya etilmaydi. In'ektsiya uchun suvdan foydalanish tavsiya etilmaydi, chunki olingan eritma izotonik bo'lmaydi.

Parekoksibni boshqa dori vositalari kiritiladigan venoz infuziya tizimiga kiritmaslik kerak.

In'ektsiya eritmasini tayyorlash qoidalari

Dori vositasini ishlatishdan oldin in'ektsiya eritmasini tayyorlash kerak. Dori vositasi konservantlarni o'z ichiga olmaydi, shuning uchun eritmani tayyorlash aspeksik sharoitda amalga oshirilishi kerak.

Suyultirish uchun mos erituvchilar

Parekoksib natriy tuzini in'ektsiya uchun suyultirish uchun mos erituvchilar:

Suyultirish jarayoni

Parekoksibni (natriy tuzi shaklida) lyofillangan kukunini suyultirish aspeksik sharoitda amalga oshirilishi kerak.

Moviy qopqoqni olib tashlang, steril igna va shprits yordamida 2 ml mos erituvchini oling, ignani rezina qopqoqning markaziy qismiga kiritib, erituvchini 40 mg dori dozalari bo'lgan flakonga kiritib qo'ying. Kukunni yengil aylantirish harakatlari bilan to'liq eritib, tayyorlangan eritmani ishlatishdan oldin ko'zdan kechiring. Suyultirilgandan so'ng, suyuqlik shaffof eritma bo'lishi kerak. Dori vositasini kiritishdan oldin eritmani qattiq zarrachalar va rang o'zgarishi borligini ko'zdan kechirish kerak. Rang o'zgarishi, eritmaning bulanishi yoki suspensiyalangan zarrachalar mavjud bo'lsa, eritma ishlatilmasligi kerak. Suyultirilgan dori vositasini suyultirilgandan keyin 24 soat ichida kiritish yoki to'g'ri yo'l bilan utilizatsiya qilish kerak. Tayyorlangan parekoksib natriy tuzi eritmasi izotonikdir. 

Qonuniy ta'sirlar tarqalish chastotasi: juda tez 21/10; tez 21/100 dan <1/10 gacha; kamdan-kam 21/1 000 dan <1/100 gacha; juda kam 21/10 000 dan <1/1 000 gacha, chastota noma'lum.

Infektsiyalar: tez - faringit, alveolyar ostent (quruq teshik sindromi); kamdan-kam - operatsiyadan keyin o'rnatilgan R3 drenajidan patologik ajralma, yara infektsiyasi.

Qon va limfa tizimida buzilishlar: tez - operatsiyadan keyingi anemiya, kamdan-kam - trombotsitopeniya.

Immun tizimida buzilishlar: juda kam - anafilaktik reaksiya.

Metabolizm va ovqatlanish buzilishlari: tez - gipokalemiya; kamdan-kam - giperglikemiya, anoreksiya.

Psixik buzilishlar: tez - bezovtalik, uyqusizlik.

Asab tizimida buzilishlar: tez - gipesteziya, bosh aylanishi; kamdan-kam - o'zgartirilgan qon tomir kasalliklari.

Sezgi organlarida buzilishlar: kamdan-kam - quloqda og'riq.

Yurak-qon tomir tizimida buzilishlar: tez - gipertoniya, gipotoniya; kamdan-kam - miokard infarkti, bradikardiya, gipertoniya (yomonlashuv), ortostatik gipotoniya; chastota noma'lum - qon aylanishining to'xtashi, to'xtovsiz yurak yetishmovchiligi, takikardiya.

Nafas olish tizimida, ko'krak organlari va o'rtacha mediastinumda buzilishlar: tez - nafas yetishmovchiligi; kamdan-kam - o'pkada emboliya; chastota - noma'lum - nafas qisilishi.

Ovqat hazm qilish buzilishlari: juda tez - qusish; tez - qorin og'rig'i, qusish, ich qotishi, dispepsiya, meteorizm; kamdan-kam - oshqozon va o'n ikki barmoq ichak shilliq qavatining yaralanishi, gastroezofageal refluks kasalligi, og'iz bo'shlig'ida quruqlik, patologik peristaltik shovqinlar; juda kam - pankreatit, ezofagit, og'iz atrofida shish (perioral shish).

Terida va teri osti yog' to'qimalarida buzilishlar: tez - qichish, ortiqcha terlash; kamdan-kam - ekximozlar, toshma, urtikarija; chastota noma'lum - Stivens-Jonson sindromi, ko'p shaklli eritema, eksfoliativ dermatit.

Muscle, skelet va bog'lovchi to'qimalarda buzilishlar: tez - orqa og'rig'i; kamdan-kam - artralgiyalar.

Buyraklar va siydik chiqarish yo'llarida buzilishlar: tez - oliguriya; juda kam - o'tkir buyrak yetishmovchiligi; buyrak yetishmovchiligi.

Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi reaksiya: tez - periferik shish; kamdan-kam - asteniya, kiritish joyida og'riq, kiritish joyidagi reaksiya; chastota noma'lum - gipersensitivlik reaksiya, shu jumladan anafilaksiya va angionevrotik shish.

Laboratoriya-instrumental ma'lumotlar: tez - qon serumida kreatinin darajasining oshishi; kamdan-kam - kreatinfosfokinaza, laktatdehidrogenaza, aspartataminotransferaza, alaninaminotransferaza, qon serumida urea azoti darajasining oshishi.

Jarohatlar, toksikatsiyalar va protseduralar murakkabliklari: kamdan-kam - protseduradan keyingi murakkabliklar (teri).

Aortokoronar shunt operatsiyasidan keyin parakoksib kiritilgan bemorlarda nojo'ya ta'sirlar rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan, masalan: yurak-qon tomir/tromboembolik murakkabliklar (miokard infarkti, insult/TIA (o'tkinchi ishemik hujumlar), o'pkada emboliya va chuqur venalarda tromboz, operatsiyadan keyin yaralarda chuqur infektsiya va sternum yaralarini davolashdagi murakkabliklar.

Post-registratsiya davrida valdekoksib qo'llanilishi bilan toksik epidermal nekroliz haqida xabar berilgan, va bu nojo'ya ta'sir parakoksib qo'llanilganda ham istisno qilinmaydi. Bundan tashqari, NPLP qo'llanilishi bilan bog'liq juda kam uchraydigan jiddiy nojo'ya ta'sirlar haqida xabar berilgan, parakoksib qo'llanilganda istisno qilinmaydi: bronxospazm va gepatit. 

Farmakodinamikasi

Parekoksib valdekoksibning prolekari hisoblanadi. Valdekoksib klinik dozalar doirasida COX-2 ning selektiv inhibitori hisoblanadi.

Ciklooksigenaza prostaglandinlarning hosil bo'lishi uchun javobgardir. Ikkita izoforma aniqlangan: COX-1 va COX-2. Ciklooksigenaza-2 yallig'lanishga qarshi stimullar tomonidan induktsiyalangan ferment izoformasi bo'lib, og'riq, yallig'lanish va isitma prostanoid vositachilarining sintezida birinchi navbatda javob beradi, deb taxmin qilinadi. Ciklooksigenaza-2 ovulyatsiya, implantatsiya va arteriyal ductning yopilishi, buyrak funksiyasi va markaziy nerv tizimi funksiyalarini (isitma induktsiyasi, og'riqni qabul qilish va kognitiv funksiyalar) tartibga solishda ham ishtirok etadi. Bu yaralar tuzalishida ham rol o'ynashi mumkin. Ciklooksigenaza-2 ning mavjudligi insonning oshqozon yaralari atrofidagi to'qimalarda aniqlangan, lekin uning ta'siri haqida ma'lumot yo'q.

Ba'zi NPLP lar, COX-1 ni inhibe qiluvchi va COX-2 ning selektiv inhibitorlari o'rtasidagi antitrombotsitar faoliyat farqi tromboembolik reaktsiyalar xavfi bo'lgan bemorlarda klinik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. COX-2 ning selektiv inhibitorlari sistematik (va, shuning uchun, ehtimol, endoteliya) prostatsiklin hosil bo'lishini kamaytiradi, trombotsitar tromboksanga ta'sir qilmaydi. Ushbu kuzatishlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan.

Farmakokinetikasi

IV yoki IM kiritilgandan so'ng, parekoksib tezda jigar orqali fermentativ gidroliz yo'li bilan valdekoksibga aylantiriladi.

Absorbsiya

Parekoksibning bir martalik dozalarini kiritgandan so'ng valdekoksibga ta'sir darajasi, AUC va Cmax qiymatlari bo'yicha taxminan klinik dozalar doirasida chiziqli hisoblanadi. Bundan tashqari, parekoksibni kuniga ikki marta 50 mg IV va 20 mg IM kiritgandan so'ng AUC va Cmax qiymatlarining chiziqli oshishi kuzatilgan. Valdekoksibning qon plazmasidagi barqaror konsentratsiyasi ikki marta kuniga dozalanish bilan to'rt kun ichida erishilgan. Parekoksibni 20 mg IV va IM kiritgandan so'ng valdekoksibning Cmax qiymatiga taxminan 30 daqiqadan so'ng erishilgan. IV va IM kiritishdan so'ng valdekoksibning ta'siri bir xil bo'lgan (AUC va Cmax qiymatlaridan kelib chiqib). Parekoksibni IM kiritishdan so'ng o'rtacha Cmax valdekoksibning bolus IV kiritishiga nisbatan past bo'lgan, bu esa IM kiritishdan keyin qon tomiridan tashqarida absorpsiyaning sekinligi bilan izohlanadi. Ushbu pasayish klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan, chunki valdekoksibning Cmax qiymati parekoksibni IM va IV kiritishdan so'ng taqqoslanadigan bo'lgan.

Ta'sirlanish

Valdekoksibning IV kiritilgandan so'ng taqsimlanish hajmi taxminan 55 litrni tashkil etadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish taxminan 98% ni tashkil etadi, maksimal tavsiya etilgan 80 mg/kun dozasi doirasida erishilgan konsentratsiyalar. Valdekoksib, parekoksibdan farqli o'laroq, asosan eritrotsitlarda to'planadi.

Metabolizm

Parekoksib tez va deyarli to'liq valdekoksib va propion kislotasiga aylantiriladi, plazma qonidagi yarim hayot (T1/2) taxminan 22 daqiqa. Valdekoksibning chiqarilishi jigar orqali keng metabolizm yo'li bilan amalga oshiriladi, bir nechta yo'llar ishtirok etadi, jumladan, sitoxrom P450 (CYP) 3A4 va CYP2C9 izofermentlari va glukuronizatsiya (taxminan 20%) sulfanilamid qismiga. Insonning qon plazmasida valdekoksibning gidroksillangan metaboliti (CYP orqali) aniqlangan bo'lib, bu COX-2 ning faol inhibitori hisoblanadi. U valdekoksibning konsentratsiyasining taxminan 10% ni tashkil etadi; ushbu metabolitning konsentratsiyasi past bo'lganligi sababli, u terapevtik dozalar parekoksib natriyni kiritgandan so'ng ahamiyatli klinik ta'sir ko'rsatmaydi, deb hisoblanadi.

Chiqarilish

Valdekoksib jigar orqali metabolik o'zgarishlar orqali chiqariladi, valdekoksibning 5% dan kamrog'i o'zgarmagan holda siydikda chiqariladi. O'zgarmagan parekoksib siydikda aniqlanmaydi, faqat iz qoldiqlari najasda aniqlanadi. Taxminan 70% dozasi siydikda nofaol metabolitlar sifatida chiqariladi. Valdekoksibning plazma klirensi (CLP) taxminan 6 l/soatni tashkil etadi. Parekoksibni IV yoki IM kiritgandan so'ng valdekoksibning yarim hayoti (T1/2) taxminan 8 soatni tashkil etadi. Qari bemorlar

Qari bemorlarda valdekoksib klirensi pasayganligi qayd etilgan, shuning uchun valdekoksibning plazmadagi konsentratsiyasi yoshlar bilan solishtirganda taxminan 40% yuqoridir. Qari ayollarda valdekoksibning plazmadagi muvozanatli konsentratsiyasi qari erkaklarga nisbatan 16% yuqoridir. Tana vaznini hisobga olgan holda, valdekoksibning plazmadagi ta'siri qari ayollarda qari erkaklarga nisbatan 16% yuqoridir.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak funksiyasining turli darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarda 20 mg Dinastat IV kiritilganda parekoksib plazmadan tezda chiqariladi. Valdekoksibning chiqarilishida buyraklar muhim rol o'ynamaydi va shuning uchun ularning funksiyasi preparatning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi, shuning uchun og'ir buyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda ham valdekoksib klirensida o'zgarishlar aniqlanmaydi, shuningdek, gemodializda bo'lgan bemorlarda ham.

Jigar yetishmovchiligi

O'rtacha jigar yetishmovchiligi parekoksibning valdekoksibga aylanish tezligi yoki darajasini pasaytirmaydi. O'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayzda-Pyu shkalasi bo'yicha 7-9 ball) davolanishni parekoksibning odatdagi tavsiya etilgan dozasi yarimidan boshlash kerak, maksimal sutkalik dozani 40 mg ga kamaytirish kerak, chunki bu bemorlarda valdekoksibning ta'siri ikki baravar oshgan (130%). Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash o'rganilmagan, shuning uchun og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga parekoksibni qo'llash tavsiya etilmaydi 

Bir martalik dozalar 200 mg parakoksib sog'lom ko'ngilli shaxslarga venaga kiritilganida klinik jihatdan ahamiyatli nojo'ya ta'sirlar paydo bo'lmagan. Parakoksib 50 mg venaga kuniga 2 marta (100 mg/kuni) 7 kun davomida kiritilganida toksiklik belgilari aniqlanmagan. Parakoksibning ortiqcha dozasi haqida xabarlar nojo'ya reaksiyalar bilan bog'liq bo'lib, bu reaksiyalar ham parakoksibning tavsiya etilgan dozalarida kuzatilgan.

Ortiqcha dozada bemorlarga simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak. Valdekoksib gemodializ orqali chiqarilmaydi. Diurez yoki siydikni alkali qilish yuqori darajada valdekoksibning qon oqsillari bilan bog'lanishi sababli foydasiz bo'lishi mumkin. 

Другие пути введения, отличные от в/в или в/м (например, внутрисуставной, интратекальное), не изучались и не должны использоваться.

Из-за возможности усиления нежелательных реакций при более высоких дозах парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и НПВП, пациенты, принимающие парекоксиб, должны быть обследованы после увеличения дозы, а при отсутствии повышения эффективности следует рассмотреть другие варианты лечения. Клинический опыт лечения парекоксибом более трех дней ограничен.

Если во время лечения у пациентов ухудшается какая-либо из функций систем/органов, описанных ниже, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии парекоксибом.

В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, в связи с чем считается лекарственным препаратом, практически не содержащим натрия.

Сердечно-сосудистые осложнения

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых и тромботических осложнений. Точная величина риска, связанного с введением разовой дозы, не была определена, как и точная продолжительность терапии, связанной с повышенным риском. Пациентов со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальной гипертензией (АГ), гиперлипидемией, сахарным диабетом (СД) и курением) следует лечить парекоксибом только после тщательного рассмотрения.

Следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии парекоксибом в случае клинических проявлений ухудшения конкретных клинических симптомов у этих пациентов. Парекоксиб не изучали в других процедурах сердечно-сосудистой реваскуляризации, за исключением процедуры АКШ. В исследованиях по оценке препарата при хирургических вмешательствах, отличных от АКШ, были включены пациенты только с классом физического статуса І-ІІІ по классификации Американского общества анестезиологов (ASA). Ацетилсалициловая кислота и другие НПВІЕ Ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют АСК для профилактики сердечно-сосудистых/

тромбоэмболических заболеваний в связи с отсутствием у них антиагрегантного действия. Следовательно, не следует прекращать антиагрегантную терапию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении перекоксиба с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами.

Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими НПВП, за исключением АСК. Парекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

В отдельных случаях обострение инфекций мягких тканей было описано в клинических исследованиях с применением НПВП и в доклинических исследованиях парекоксиба. Следует проявлять осторожность в отношении контроля послеоперационного шва на наличие признаков инфекции у хирургических пациентов, получающих парекоксиб. Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших парекоксиб, возникали осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении НПВП пациентов, наиболее подверженных риску развития желудочно-кишечных осложнений; пациентов пожилого возраста или пациентов с наличием в анамнезе заболеваний ЖКТ, таких как язвы и желудочно-кишечные кровотечения, либо пациентов, одновременно принимающих АСК. Класс НПВП также связан с увеличением желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении с глюкокортикоидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными препаратами, другими НПВП или у пациентов, употребляющих алкоголь. При одновременном применении парекоксиба с АСК (даже в низких дозах) повышается риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (язвы желудочно-кишечного тракта или другие желудочно-кишечные осложнения). Кожные реакции

За период пострегистрационного наблюдения у получавших парекоксиб пациентов сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая многоформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них с летальным исходом). Кроме того, в ходе наблюдения B пострегистрационном периоде регистрировались случаи токсического эпидермального некролиза с летальным исходом у пациентов, получавших валдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), и нельзя исключать вероятность развития данного явления в случае применения парекоксиба. С учетом зарегистрированных серьезных кожных реакций на фоне применения целекоксиба и валдекоксиба, существует вероятность развития DRESS-синдрома.

Пациенты, по всей видимости, подвергаются наибольшему риску этих реакций в начале курса терапии, так как начало реакции в большинстве случаев приходится на первый месяц лечения.

Врачи должны предпринимать соответствующие меры для отслеживания любых серьезных кожных реакций на терапию, например, дополнительные консультации пациентов. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать лечащему врачу о любых возникающих изменениях со стороны кожи.

Применение парекоксиба следует прекратить при первых признаках развития кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. Известно, что серьезные кожные реакции возникают при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также других лекарственных препаратов. Однако сообщаемая частота серьезных кожных нежелательных явлений, по всей видимости, выше на фоне применения валдекоксиба (активного метаболита парекоксиб) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфаниламиды в анамнезе могут подвергаться большему риску развития кожных реакций (см. раздел 4.3). Пациенты, у которых в анамнезе не было аллергии на сульфаниламиды, также могут быть подвержены риску развития серьезных кожных реакций.

Гиперчувствительность

На основании опыта пострегистрационного применения валдекоксиба и парекоксиба сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и ангионевротический отек. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с наличием в анамнезе аллергических реакций на сульфаниламиды. Парекоксиб следует отменить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

В ходе применения парехоксиба в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях тяжелой гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев произошли без других признаков анафилаксии. Врач должен быть готов к лечению тяжелой гипотензии.

Задержка жидкости, отеки, почечная недостаточность

Как и в случае с другими лекарственными препаратами, которые, как известно, подавляют синтез простагландинов, у некоторых получавших парекоксиб пациентов наблюдались задержка жидкости и отеки. Таким образом, парекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением сердечной функции, ранее существовавшими отеками или другими клиническими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости или усугубляющимися из-за них, включая пациентов, получающих диуретики или иным образом подверженных риску гиповолемия. В случае клинических признаков ухудшения состояния этих пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену парекоксиба.

В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших парекоксиб, сообщалось об острой почечной недостаточности. Поскольку ингибирование синтеза простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости, следует соблюдать осторожность при назначении парекоксиба пациентам с нарушением функции почек или гипертонией, а также пациентам с нарушением сердечной/печеночной функции или другими клиническими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости.

Следует соблюдать осторожность в начале курса лечения парекоксибом у пациентов с обезвоживанием. В этом случае рекомендуется сначала провести регидратацию пациентов, а затем начать терапию парекоксибом.

Гипертензия

Как и все НПВП, парекоксиб может привести к возникновению впервые выявленной гипертензии или прогрессированию ранее существовавшей гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Парекоксиб следует с осторожностью назначать пациентам с АГ. Во время начала терапии парекоксибом и на протяжении всего курса терапии следует тщательно контролировать уровень артериального давления (АД). При значительном повышения АД следует рассмотреть альтернативное лечение.

Печеночная недостаточность

Парекоксиб следует с осторожностью назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайдда-Пью: 7-9).

Использование с пероральными антикоагулянтами

Одновременное применение НПВП с пероральными антикоагулянтами (варфарин препараты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты [апиксабан, дабигатран и ривароксабан)) способствует поведению риска кровотечения.

Беременность и период лактации

Предполагается, что парекоксиб вызывает серьезные врожденные дефекты при применении в последнем триместре беременности, поскольку, как и другие лекарственные препараты, ингибирующие простагландин, он может вызывать преждевременное закрытие артериального протока или слабость родовой деятельности.

Применение НПВП во втором или третьем триместре беременности может приводить к нарушению почечной функции плода, что в тяжелых случаях может привести к уменьшению объема околоплодных вод или маловодное. Такие эффекты могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы. У беременных женщин, получающих НПВП, следует тщательно контролировать объем околоплодных вод. В третьем триместре беременности применение парекоксиба противопоказано.

Отсутствуют соответствующие данные о применении парекоксиба у беременных женщин Однако подавление синтеза простагландинов может отрицательно сказаться на течении беременности или во время родов.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют 0 повышенном риске выкидыша после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Было показано, что у животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, включая парекоксиб, приводит к увеличению пре и предимплантационной гибели эмбриона и гибели плода. В течение первого и второго триместра беременности парекоксиб не следует назначать без явной необходимости.

Парекоксиб противопоказан кормящим грудью женщинам. Введение разовой дозы парекоксиба кормящим женщинам после кесарева сечения приводило к переносу относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита валдекоксиба в грудное молоко, при этом младенцы получали относительно низкую дозу препарата (примерно 1% от материнской дозы, скорректированной по массе тела).

Использование парекоксиба, как и любого другого лекарственного препарата, ингибирующего синтез циклооксигеназы/простагландина, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Исходя из механизма действия, использование НПВП может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, который у некоторых женщин был связан с обратимым бесплодием. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены НПвП, включая парекоксиб.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения сонливости и беспокойства поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. 

Фармакодинамические взаимодействия

Следует контролировать эффекты антикоагулянтной терапии, особенно в течение первых нескольких дней от начала терапии парекоксибом у пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, поскольку у этих пациентов повышен риск кровотечений. Следовательно, у пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать такие показатели свертывающей системы крови, как МНО (международное нормализованное отношение) и протромбиновое время (ПВ), особенно в первые несколько дней от начала терапии парекоксибом, либо следует изменить дозу парекоксиба.

Парекоксиб не влиял на опосредованное АСК ингибирование агрегации тромбоцитов или время кровотечения. Результаты клинических исследования показывают, что парекоксиб можно назначать одновременно с АСК в низких дозах (5325 мг). В представленных исследованиях, как и в случае с другими НПВП, был показан повышенный риск формирования желудочно-кишечных язв или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз АСК по сравнению с монотерапией парекоксибом.

Одновременное введение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) по сравнению с одним гепарином.

Индуцированное НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) ингибирование простагландинов может приводить к снижению эффекта ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов и диуретиков. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, получающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста с гиповолемией (включая пациентов, принимающих диуретики) или у пациентов с нарушенной функцией почек комбинация НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ или антагонистами вигиотензина возможно развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы и может привести к дальнейшему ухудшению состояния почечной функции, включая

Следовательно, одновременное применение этих лекарственных препаратов следует проводить с осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество

жидкости, а функцию почек следует оценивать в начале сопутствующего лечения и периодически на фоне данного лечения.

Было высказано предположение, что одновременное введение НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект циклоспорина и такролимуса из-за влияния НПВП на почечные простагландины. При одновременном применении парскоксиба и любого лекарственного препарата из класса НПВП следует контролировать функцию почек.

Парекоксиб можно назначать одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях суточная потребность в опиоидных PRN была значительно снижена при одновременном применении парекоксиба.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита вардекоксиба)

Парекоксиб быстро гидролизуется до активного метаболита валдекоксиба. Результаты исследования показали, что метаболизм валдекоксиба у человека преимущественно

опосредуется изоферментами СҮРЗА4 и 209. Плазменное воздействие валдекоксиба (AUC (площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного препарата в плазме крови от времени) и Смах(максимальная концентрация лекарственного препарата в плазме крови)) увеличивалось (на 62% к 19% соответственно) при одновременном применении с флуконазолом (преимущественный ингибитор CYP2C9), что указывает на необходимость в снижении дозы парекоксиба у пациентов, получающих терапию флуконазолом.

Плазменное воздействие валдекоксиба (AUC и Са) увеличивалось (38% и 24% соответственно) при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор СҮРЗА4), тем не менее, коррекции дозы обычно не требуется для пациентов, получавших кетоконазол.

Эффект индукции ферментов не изучался. Метаболизм валдекоксиба может усиливаться при одновременном применении с индукторами ферментов (рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита валдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лечение валдекоксибом (в дозе 40 мг два раза в сутки в течение семи дней) приводило к трехкратному увеличению плазменных концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении парекоксиба и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 и характеризуются узким диапазоном терапевтического действия (например, флекаинид, пропафенон, метопролол).

Плазменное воздействие омепразола (субстрат СҮР2С19) в дозе 40 мг один раз в сутки увеличилось на 46% после приема валдекоксиба в дозе 40 мг два раза в сутки в течение семи дней, при этом степень воздействия валдекоксиба в плазме не изменялась. Эти результаты показывают, что, несмотря на то, что валдекоксиб не метаболизируется СҮР2С19, данный лекарственный препарат может быть ингибитором этого изофермента. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении парекоксиба с лекарственными препаратами, которые, как известно, являются субстратами СҮР2С19 например, фенитоин, диазепам или имипрамин. В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом (РА), получающих стабильную еженедельную дозу метотрексата (5-20 мг/неделя в виде разовой дозы внутрь или в/м), применение валдекоксиба внутрь (в дозах 10 мг два раза в сутки или 40 мг два раза в сутки) оказывало незначительное влияние или не оказывал никакого влияния на концентрации метотрексата в плазме крови в равновесном состоянии. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата с НПВП, поскольку прием НПВП может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови.

При одновременном назначения парекоксиба и метотрексата следует учитывать адекватный мониторинг токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение валдекоксиба и препаратов лития приводило к значительному снижению клиренса лития из сыворотки крови (25%) и почечного клиренса (30%) при увеличении степени воздействия в сыворотке крови на 34% по сравнению с применением только препаратов лития. В начале или при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих препараты лития, следует внимательно следить за концентрацией лития в сыворотке крови.

Одновременное применение валдекоксиба с глибенкламидом (субстрат СҮРЗА4) не влияло ни на фармакокинетику (степень воздействия), ни на фармакодинамику (уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики

Одновременное в/в введение парекоксиба в дозе 40 мг с пропофолом (субстрат СҮР2C9) или мидазоламом (субстрат СҮРЗА4) не влияло ни на фармакокинетику (метаболизм степень воздействия), ни на фармакодинамику (влияние на ЭЭГ [электроэнцефалография), психомоторные тесты и пробуждение от седативного эффекта) вводимых в/в пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное введение валдекоксиба не оказывало клинически значимого эффекта на опосредованный печеночным или кишечным изоферментом СҮРЗА4 метаболизм мидазолама, применяемого внутрь.

Введение парекоксиба в дозе 40 мг в/в не оказывало значительного влияния на фармакокинетику внутривенно вводимых фентанила или альфентанила (субстраты CYP3A4).

Ингаляционные анестетики

Никаких официальных исследований взаимодействия не проводилось. В хирургических исследованиях, в которых парекоксиб вводили до операции, не наблюдалось никаких доказательств фармакодинамического взаимодействия у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики закись азота и изофлуран. 

1 ta rezina qopqoq bilan yopilgan va alyuminiy plastik qopqoq bilan qoplangan flakon karton qutiga joylashtiriladi, dori vositasining tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatma bilan birga.

Quruq, yorug'likdan himoyalangan joyda 25 °C dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlansin. Kiritishga tayyor (suyultirilgan) eritma bilan shisha 25 °C haroratda 24 soatdan ortiq saqlanmasligi kerak, ammo in'ektsion dori-darmonlarning mikroblar bilan ifloslanish xavfi tufayli suyultirilgan eritma darhol ishlatilishi lozim. Bolalardan uzoq joyda saqlansin.