Зонисамид можно применять в виде монотерапии или как дополнительную терапию. Доза препарата должна титроваться с учетом клинического эффекта.
  

Препарат Зоресан применять перорально независимо от приема пищи.

Взрослые.

Зонисамид можно применять в виде монотерапии или как дополнительную терапию. Доза препарата должна быть титрована с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Для некоторых пациентов, в частности, для тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, можно получить клинический ответ при применении низших доз. 

Дети (возраст от 6 лет).

Детям от 6 лет зонисамид необходимо добавлять к ранее назначенной терапии. Доза препарата должна быть титрована с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. У некоторых пациентов, в частности у тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, можно получить клинический ответ при применении более низких доз.

Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, которые за ними присматривают, на особые указания для пациента о мерах предотвращения теплового удара (см. раздел «Особенности применения»). 

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола. In vitro слабо ингибирует карбоангидразу и химически не связан с другими противоэпилептическими лекарственными средствами.
Механизм действия. Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, тормозит развитие приступов и предупреждает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов.
Фармакодинамические эффекты. Противосудорожная активность зонисамида оценивалась на различных моделях эпилепсии, в основном в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид предупреждает развитие судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга к подкорковым структурам, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид оказывает избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.
Фармакокинетика
Абсорбция. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2–5 ч после приема. Считается, что пресистемный метаболизм незначительный. Биодоступность оценивается примерно в 100%. Биодоступность зонисамида при пероральном приеме не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться при достижении Cmax в плазме или сыворотке крови.
Величины AUC и Cmax зонисамида увеличивались практически линейно после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния немного превышает прогнозируемое, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщающим связыванием зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 сут. Отмечена несколько большая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.
Распределение. Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40–50%. Результаты исследований in vitro показали, что наличие различных противоэпилептических лекарственных средств (например фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и натрия вальпроата) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет около 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях.
Биотрансформация. Зонисамид метаболизируется с участием фермента CYP 3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирования. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.
Выведение. Клиренс зонисамида, который наблюдается в равновесном состоянии после перорального приема, составляет около 0,7 л/ч, конечный Т½ — около 60 ч (при отсутствии одновременного приема индукторов активности фермента CYP 3A4). Т½ не зависит от дозы и повторного введения. Изменения концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30%). Основным путем выведения метаболитов и неизмененного зонисамида является моча. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Экспозиция зонисамида увеличивается со временем до достижения равновесного состояния, которое наступает примерно через 8 нед. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамид в сыворотке крови более низкие, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол не оказывают явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в период равновесного состояния. Необходимость в коррекции дозы зонисамида при применении с другими противоэпилептическими средствами, в том числе индукторами изофермента CYP 3A4, отсутствует.
Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики. Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (log — линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс разовых доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.
Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена.
Пациенты пожилого возраста. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.
Дети (5–18 лет). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей подобна наблюдаемой у взрослых.

При применении зонисамида отмечались случаи серьезной сыпи, включая случаи синдрома Стивенса — Джонсона.
Рекомендуется отмена зонисамида в случае возникновения у пациентов сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникает сыпь во время приема зонисамида, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при одновременном применении других противоэпилептических средств, способных вызвать сыпь.
Судороги из-за отмены терапии. Согласно существующей клинической практике отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна осуществляться путем постепенного снижения дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов в случае достижения контроля над приступами при применении зонисамида в рамках вспомогательной терапии с целью перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.
Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы. Зонисамид является производным бензизоксазола, который содержит сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожную сыпь, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в том числе апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу.
Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом.
Острая миопия и вторичная глаукома. Сообщалось о синдроме, состоящем из острой миопии, связанной со вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боль в глазах. В результате офтальмологического обследования могут быть выявлены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глаза и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает скорейшее прекращение приема зонисамида согласно рекомендациям врача и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может привести к серьезным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонисамидом пациентов с заболеваниями глаз в анамнезе.
Суицидальные мышление и поведение. Сообщалось о суицидальном мышлении и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска на фоне приема зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) рекомендовано обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз. У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможны повышение риска образования камней в почках и возникновение связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предварительное образование камней в почках, отягощенная наследственность в отношении нефролитиаза и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, который позволяет спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.
Увеличение употребления жидкости и усиление диуреза могут помочь снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. По усмотрению врача может проводиться УЗИ почек. В случае выявления камней в почках зонисамид следует отменить.
Метаболический ацидоз. Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (то есть снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет около 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может наблюдаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства) могут привести к усилению угнетающего влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.
У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зонисамидом, выше, и такое состояние имеет более тяжелое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови пациентов, получающих зонисамид, и с наличием заболевания, способным повысить риск ацидоза, у пациентов с повышенным риском возникновения побочных последствий метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, свидетельствующими о наличии метаболического ацидоза. Если возникший метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (с постепенной отменой или снижением терапевтической дозы), поскольку возможно развитие остеопении.
Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии устойчивого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса.
Зонисамид следует применять с осторожностью у взрослых пациентов, одновременно получающих лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия.
Тепловой удар. Случаи сниженного потоотделения и повышенной температуры тела зафиксированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, приводящими к перегреву организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергической активностью.
Панкреатит. Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приема зонисамида, рекомендуется мониторинг уровня панкреатической липазы и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита, при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отменить зонисамид и назначить соответствующее лечение.
Рабдомиолиз. Пациентам, принимающим зонисамид, и у которых развивается сильная мышечная боль и/или слабость, с наличием или отсутствием лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни КФК и альдолазы. При их повышении, при отсутствии других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуются отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 мес после ее прекращения. Врачу следует убедиться в том, что пациентка использует соответствующие средства контрацепции, а также, учитывая индивидуальную клиническую ситуацию, оценить адекватность выбора пероральных контрацептивов. Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию, если только это не является необходимым и только если потенциальная польза считается оправданной, учитывая риск для плода. Женщин репродуктивного возраста перед началом терапии зонисамидом следует проконсультировать относительно рисков возможного влияния препарата на плод и о преимуществах этого лечения.
Масса тела. Терапия зонисамидом может вызвать уменьшение массы тела. Во время лечения пациентов со сниженной массой тела или при уменьшении массы тела в результате лечения зонисамидом необходимы использование пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном уменьшении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Уменьшение массы тела у детей может быть более выраженным.
Дети. Вышеуказанные меры безопасности также касаются детей.
Нижеуказанные меры предосторожности у пациентов детского возраста, на которые следует обратить особое внимание.
Тепловой удар и дегидратация
Профилактика перегрева и дегидратации у детей. У детей зонисамид может вызвать снижение потоотделения и перегревание, что при отсутствии соответствующей помощи может привести к поражению головного мозга и летальному исходу. Дети относятся к пациентам высокого риска, особенно в условиях жаркой погоды.
Если ребенок принимает зонисамид, необходимо придерживаться следующих правил:
— следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду;
— следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду;
— следует употреблять большое количество холодной воды;
— не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
При возникновении любого из следующих симптомов у ребенка следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и принять неотложные меры первой помощи.
Симптомы:
— кожа на ощупь горячая,
— потоотделение незначительное или отсутствует,
— спутанность сознания,
— спазмы мышц,
— учащенное сердцебиение и/или дыхание.
Неотложные меры первой помощи:
— поместить ребенка в прохладное затененное место;
— смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее,
— напоить ребенка прохладной водой.
О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщали в основном у детей. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, который требовал стационарного лечения. В ряде случаев сообщали о тепловом ударе, наличие которого требовало госпитализации и приводило к летальному исходу. Большинство случаев отмечали при теплой погоде. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о возможной серьезности теплового удара, ситуации, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо принять в случае возникновения каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, ухаживающих за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости, избегания чрезмерно высокой температуры и серьезных физических нагрузок. Врачи должны обращать внимание детей и их родителей/опекунов на рекомендации по предупреждению теплового удара и перегревания у детей, указанные в инструкции для применения. В случае возникновения признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.
Зонисамид не следует применять у детей, одновременно получающих другие препараты, которые провоцируют появление нарушений теплообмена, такие как ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические лекарственные средства.
Масса тела. Ухудшение общего состояния и отмена противоэпилептических препаратов были связаны с уменьшением массы тела и приводили к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется у детей со сниженной массой тела или с плохим аппетитом. Уменьшение массы тела наблюдается с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп. Учитывая потенциальную серьезность последствий уменьшения массы тела у детей необходимым является контроль у них массы тела в течение терапии.
При задержке увеличения массы тела у ребенка согласно карте физического развития рекомендуется применение пищевых добавок или увеличение объема пищи в его рационе. В противном случае следует прекратить применение зонисамида.
Данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела <20 кг ограничены. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет с массой тела <20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного наличия низкой массы тела на рост и развитие ребенка неизвестно.
Метаболический ацидоз. Риск возникновения метаболического ацидоза вследствие терапии зонисамидом выше у детей. Также клинически метаболический ацидоз в этой возрастной группе носит более тяжелый характер. В этой группе пациентов необходимо осуществлять соответствующий надзор и контроль уровня бикарбонатов в сыворотке крови. Долгосрочное влияние низкого уровня бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.
Зонисамид не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.
Нефролитиаз. Образование камней в почках (нефролитиаз) отмечали у пациентов детского возраста. У некоторых пациентов, особенно тех, кто подвержен нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках и возникновение связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предварительное образование камней в почках, отягощенная наследственность в отношении нефролитиаза и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, который позволяет спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.
Увеличение потребления жидкости и выведение мочи могут помочь снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача можно проводить УЗИ почек. В случае выявления камней в почках зонисамид следует отменить.
Нарушение функции печени. На фоне терапии зонисамидом у пациентов детского возраста наблюдалось повышение некоторых показателей функции печени, таких как АлАТ, АсАТ, ГГТ и билирубин. При подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить ее функцию и принять решение об отмене зонисамида.
Когнитивные функции. Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.
Вспомогательные вещества. Препарат Зоресан содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может привести к расстройству желудка и диарее.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Существуют ограниченные данные по применению зонисамида у беременных.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Сообщалось об увеличении доли новорожденных с низкой массой тела при рождении, недоношенных или новорожденных с недостаточной массой тела для их гестационного возраста.
Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным они должны быть полностью информированы о потенциальном вреде такого лечения для плода. В случае необходимости терапии зонисамидом в период беременности рекомендуется применять минимальную эффективную дозу препарата и проводить тщательный мониторинг состояния пациенток.
Как и в случае терапии другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида у беременных из-за риска развития эпилептического припадка, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, матери которых принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляют такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.
Период кормления грудью. Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, аналогичных его содержанию в плазме крови. В период кормления грудью препарат можно применять только в случаях, если, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери превышает потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребенка. Во время приема препарата кормление грудью следует прекратить. В результате длительного Т½ зонисамида грудное вскармливание может быть восстановлено не ранее чем через 1 мес после его отмены.
Фертильность. Отсутствуют доступные клинические данные о влиянии зонисамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения показателей фертильности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния зонисамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая то, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после повышения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например, управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.