Фармакологические свойства
Телмисартан — специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа АТ1, отвечающих за активность ангиотензина II. Телмисартан не оказывает какого-либо частичного агонистического воздействия на АТ1-рецептор. Телмисартан селективно связывает рецептор АТ1. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет сродства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна как неизвестный эффект их возможного «надстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий энзим (кининаза II), энзим, также разрушающий брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.
У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение эссенциальной гипертензии
После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4–8 недель от начала лечения и поддерживается при длительной терапии.
Антигипертензивный эффект поддерживается постоянно в течение 24 ч после приема препарата, включая последние 4 ч перед последующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это было подтверждено соотношением показателей снижения артериального давления перед приемом следующей дозы и максимального снижения артериального давления, что составляет более 80% после приема 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Есть очевидная взаимосвязь дозы и времени до восстановления начального систолического давления крови. Аналогичные данные относительно диастолического давления крови противоречивы.
У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие на сегодняшний день не определено. Антигипертензивная эффективность телмисартана сравнима с эффективностью препаратов, относящихся к другим классам антигипертонических лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).
При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые фиксировались до лечения, без синдрома отмены.
Во время клинических исследований, в которых сравнивались два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
В исследовании ONTARGET (текущего международного исследования применения телмисартана самостоятельно и в комбинации с рамиприлом) сравнивали влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан-рамиприл на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний у 25620 пациентов в возрасте старше 55 лет с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или диабетом II типа, сопровождающимся поражениями органов-мишеней (например ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией). Эти пациенты относятся к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Пациентов рандомизировали в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576), комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n = 8502). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,5 лет.
Эффект телмисартана был аналогичен эффекту рамиприла относительно снижения первичной комбинированной конечной точки относительно сердечного летального исхода, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода или госпитализации с застойной сердечной недостаточностью. Частота первичной конечной точки была сходной в группе телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Соотношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (отсутствие преимуществ) = 0,0019 при предельном значении 1,13). Показатель летальности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% соответственно для пациентов, получавших телмисартан и рамиприл.
Телмисартан показал одинаковую с рамиприлом эффективность относительно предварительно определенной вторичной конечной точки (летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода) [0,99 (97,5% CI 0,90 — 1,0 ), p (отсутствие преимуществ) = 0,0004], первичной конечной точки в референтном исследовании HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), которое изучало эффект рамиприла по сравнению с плацебо.
В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ-I рандомизированы в группу телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972), причем другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применяли дополнительно к стандартному лечению.
Средняя продолжительность наблюдения составляла 4 года и 8 месяцев. Не было выявлено ни одной значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечный летальный исход, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация с застойной сердечной недостаточностью) [15,7% для телмисартана и 17% в группе плацебо с относительным риском 0,92 (95% CI 0,81 — 1,05, p = 0,22)]. Существуют доказательства преимущества телмисартана по сравнению с плацебо относительно предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки (сердечный летальный исход, инфаркт миокарда без летального исхода и инсульт без летального исхода) [0,87 (95% CI 0,76 — 1,00, p = 0,048)]). Отсутствуют доказательства преимущества по показателю летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,03, 95% CI 0,85 — 1,24).
Про кашель и ангионевротический отек менее часто сообщали пациенты, принимавшие телмисартан, чем пациенты, принимавшие рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме телмисартана.
Сочетание телмисартана и рамиприла не обеспечило лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или телмисартаном, которые применялись отдельно. При комбинации препаратов летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам были выше в количественном отражении. Кроме того, зафиксирована значительно более высокая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений в группе комбинированного лечения. Ввиду этого, для этой популяции применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется.
В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте старше 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% и 0,49% соответственно [RR 1,43 (доверительный интервал 95% 1,00–2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14–3,76) )].
Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может носить случайный характер или зависеть не установленного механизма.
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучалось применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проведено с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проведено с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не оказали мощного положительного влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и уменьшение летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, ОПН и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.
Учитывая подобные фармакодинамические свойства, эти результаты также применяют и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.
Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) устанавливало пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний. Исследование было прекращено в связи с повышенным риском развития нежелательных последствий.
Летальные последствия в связи с сердечно-сосудистой недостаточностью и инсультом чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т.ч. и серьезные, связанные с заболеваниями (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).
Амлодипин
Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, который относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, посредством которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:
амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не влечет за собой острой гипотензии.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и увеличивает время до депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.
С приемом амлодипина не связаны какие-либо отрицательные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС)
Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — CAMELOT (сравнение амлодипина и эналаприла по ограничению случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Медикаменты
Аптечная косметика
Мать и дитя
Медицинские изделия
Гигиена и уход
Витамины и БАДы
Дополнительные продукты
