Действующее вещество: такролимус;  

1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, 5 мг  

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е172) (для капсул 0,5 мг), железа оксид красный (Е172) (для капсул 5 мг) , желатин.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.  

Такролимус - это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, подавляющий формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.  

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами

Для системного и наружного применения: беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к такролимусу.  

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса), детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Трансплантация печени.  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12:00 после оперативного вмешательства.  Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,05 мг/кг / сут.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг / сут.  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ®, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. Раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ®.  При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.  При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».  

Трансплантация почки  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.  Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05-0,1 мг/кг / сут.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,3 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075-0,1 мг/кг / сут.  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ® следует снижать. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение реакции отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. Раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ®.  При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.  При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».  

Трансплантация сердца  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.  Лекарственное средство Програф ® можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф ®) или без назначения антител у клинически стабильных больных.  После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,02 мг/кг / сут.  Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12:00 после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимус и кортикостероидами.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф ® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.  В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф ® вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03-0,05 мг/кг / сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг / сут, которую назначают через 8-12 часов после окончания инфузии.  После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,1-0,3 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Програф ® уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.  При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу 0,15 мг/кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером).  При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).  Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® изложена в разделах «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов; переход по терапии циклоспорином.  Лечение отторжения: трансплантация других органов.  Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Програф ® следует начинать с 0,1-0,15 мг/кг / сут, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Програф ® начинать с 0,2 мг/кг / сут и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг/кг / сут.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия, нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, редко - перикардиальный выпот, очень редко - нарушения эхокардиограммы.  Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нечасто - панцитопения, нейтропения, редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.  Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.  Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница, частое - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства, нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства, редко - повышение мышечного тонуса, очень редко - миастения.  Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нечасто - катаракта, редко - слепота.  Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах, нечасто - снижение слуха, редко - нейросенсорная глухота, очень редко - нарушения слуха.  Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит, нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, редко - острый респираторный дистресс-синдром.  Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ, нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка, редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.  Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит, редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.  Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции, часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.  Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз, нечасто - дерматит, фотосенсибилизация, редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.  Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, нечасто - суставные расстройства.  Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, редко - гирсутизм.  Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия, часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения, нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.  Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний, случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.  Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.  Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.  Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.  Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.  Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела, нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ в крови, снижение массы тела, редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.  

В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф ®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.  

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.