1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

действующее вещество: 2 мг эстрадиола валерата;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К25; тальк; стеарат магния;

сахарная оболочка таблетки: сахароза, повидон К90, макрогол 6000, карбонат кальция, тальк, воск монтангликолевый. 

 Заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы. 

 

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Рак молочной железы, диагностированный на данный момент, в анамнезе или подозрение на него.

Злокачественные опухоли, являющиеся эстрогензависимыми, или подозрение на них (например рак эндометрия).

Генитальное кровотечение невыясненной этиологии.

Невылеченная гиперплазия эндометрия.

Венозные тромбоэмболические события (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) наблюдаются ныне или возникали в прошлом.

Артериальные тромбоэмболические события (например, стенокардия, инфаркт миокарда), которые наблюдаются в настоящее время или возникали в прошлом.

Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина).

Высок риск развития венозного или артериального тромбоза.

Острые заболевания печени или наличие таких заболеваний в анамнезе (пока показатели функции печени не вернутся в норму).

Тяжелые заболевания печени.

Порфирия.

Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) сейчас или в прошлом.

Тяжелая гипертриглицеридемия. 

 

Для начала, а также продолжения лечения постменопаузальных симптомов всегда следует назначать минимальную эффективную дозировку на максимально короткий срок (см. «Особенности применения»).

В целом в начале лечения ежедневно следует принимать по 1 таблетке Прогиновы.

После 3 недель приема необходимо сделать перерыв по меньшей мере на 1 неделю во избежание значительной гиперплазии эндометрия. Календарный блистер препарата Прогинова, содержащий 21 таблетку, покрытую оболочкой по 2 мг, облегчает для пациенток процесс лечения по указанной схеме. Такой блистер обеспечивает регулярность приема и помогает избежать передозировки.

Лечение после гистерэктомии и женщин в постменопаузальном периоде можно начинать в любой день.

У пациенток, не проводивших гистерэктомию, лечение препаратом Прогинова следует комбинировать с приемом монопрогестагена, показанным для такой клинической ситуации, в течение по меньшей мере 12-14 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла. Дозировка, характер и длительность лечения определяют в зависимости от способа применения прогестагена (см. раздел «Особенности применения»).

Для женщин с удаленной маткой добавление прогестагена не рекомендуется, кроме случаев диагностирования эндометриоза.

Если прием таблетки пропущен, ее не следует принимать дополнительно к следующей таблетке. Пропуск приема таблетки повышает вероятность появления выделений или отрывочных кровотечений.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. О применении женщинам в возрасте от 65 лет см. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Прогинова пациенткам с нарушениями функции печени специально не изучалось. Применение препарата Прогинова противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Прогиновы пациенткам с нарушениями функции почек специально не изучалось. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы.

Способ применения и длительность приема

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Желательно принимать препарат в то же время каждый день.

Продолжительность лечения определяет врач.

Дети.

Препарат не показан для использования детям и подросткам. 

 

Фармакодинамика

Действующее вещество, синтетический эстрадиол (17b-синтезированный эстрадиол), химически и биологически идентичен с эндогенным эстрадиолом человека. Препарат Прогинова следует использовать для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ минимизирует симптомы недостаточности эстрадиола у женщин после наступления менопаузы.

Фармакокинетика

Эстрадиолу валерат

Адсорбция

После перорального приема эстрадиола валерат полностью абсорбируется. При адсорбции и первом прохождении через печень эфир стероида расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Одновременно эстрадиол значительно метаболизируется, например, эстроном, эстриолом и эстроном сульфата. Только около 3% эстрадиола становится биодоступным после перорального приема эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови (около 30 пг/мл) достигается через 4-9 часов после приема таблетки. В течение суток после приема таблетки уровень эстрадиола в плазме крови снижается до концентрации около 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином неспецифическим для него способом и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС), специфическим для него способом. В виде свободного стероида циркулирует только 1-1,5% эстрадиола, 30-40% связано с ГСПС.

Предполагаемый объем распределения эстрадиола после однократного введения составляет примерно 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфирной группы от экзогенно введенного эстрадиола валерата его дальнейший метаболизм происходит по схеме биопревращения эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также и за ее пределами, например в кишечнике, почках, мышцах скелета и целевых органах. Процессы метаболизма включают образование эстрона, эстриола, катехолестрогенов и сульфатов и глюкуроновых конъюгатов этих соединений, которые значительно менее активны или не обладают эстрогенной активностью.

Выведение из организма

После однократного внутривенного введения скорость общего клиренса эстрадиола из плазмы крови очень вариабельна и составляет от 10 до 30 мл/мин/кг. Определенная часть метаболитов эстрадиола выводится с желчью и проходит так называемую энтеропеченочную циркуляцию. Эстрадиол и его метаболиты экскретируются с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

После многократного приема наблюдаются примерно вдвое более высокие уровни эстрадиола в плазме крови по сравнению с таковыми при применении однократной дозы. Минимальная концентрация эстрадиола составляет 30 пг/мл, максимальная 60 пг/мл. Эстроны, менее эстрогенные метаболиты, достигают в 8 раз более высокой концентрации в плазме крови, а сульфаты эстронов в 150 раз выше. Через 2 или 3 дня после окончания лечения концентрация эстрадиола и эстрона возвращается к исходным показателям. 

 

Симптомы: тошнота, рвота, ощущение сжатия в грудной клетке, вагинальные кровотечения могут являться признаками передозировки.

Лечение: симптоматическая терапия. 

 

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами

Метаболизм эстрогенов может усиливаться одновременным приемом других веществ, повышающих активность метаболизирующих ферментов печени (цитохром Р450). Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон), противомикробные лекарственные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренмат), гризеофульвин, мепробамат и препараты фенилбутазона. Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но затем может стать устойчивой и продолжаться не менее 4 недель после прекращения медикаментозной терапии.

При одновременном приеме со стероидными гормонами ритонавир и нелфинавир обладают свойством стимулировать ферменты, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.

Препараты на растительной основе, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, например азольные фунгициды (флуконазол, интраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации.

Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина на фоне сниженной способности печени выводить циклоспорин возможно увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

При одновременном применении половых гормонов ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы ВГС (вирус гепатита С) могут влиять на концентрацию эстрогенов в плазме. В некоторых случаях совокупный эффект этих изменений может оказаться клинически значимым.

Таким образом, при одновременном назначении ВИЧ/ВХС препаратов необходимо ознакомиться с информацией об их применении во избежание потенциальных взаимодействий.

В результате изменений кишечной микрофлоры после одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков (например ампициллина или тетрациклина) было выявлено снижение концентрации действующего вещества, а следовательно, и эффективность препарата Прогинова. Сообщалось о более частых случаях межменструальных кровотечений.

Вещества, которые в значительной степени образуют конъюгаты при прохождении через желудочно-кишечный тракт (например, парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе и реакции на инсулин.

Употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола.

Лабораторное исследование.

Применение половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например гормона, связывающего глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. 

 

ЗГТ следует применять только для лечения постменопаузальных нарушений, оказывающих негативное влияние на качество жизни. Необходимо тщательно взвешивать соотношение польза/риск для каждого случая терапии не менее 1 раза в год. ЗГТ необходимо проводить только тогда, когда преимущества превышают риски.

Данные по рискам, связанным с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или восстановлением ЗГТ следует подробно изучить анамнез пациентки (в том числе и родственный анамнез) и провести физикальное обследование (включая исследования органов малого таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания, предостережения и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины и включать в себя, среди прочего, маммографию. Женщины должны быть проинформированы о необходимости обращать внимание на возможные изменения в молочных железах и при их наличии сразу сообщать врачу.

Если пациентка страдает пролактиномой, необходимо проводить регулярное медицинское обследование через короткие промежутки времени (включая регулярное измерение уровня пролактина).

Ситуации, требующие надзора

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентки, которая в анамнезе или в настоящее время имеет одно из нижеперечисленных заболеваний или указанные состояния существовали/ухудшались во время беременности или предварительной гормональной терапии (в том числе и препаратом Прогинова):

Состояния, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение должно быть прекращено при появлении противопоказания, а также в следующих случаях:

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать у женщин, у которых есть несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при отрицательной оценке соотношения польза/риск.

Гиперплазия эндометрия

Риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами (см. «Побочные реакции»). Для снижения такого риска необходимо сочетать прием эстрогенов с прогестагенами у женщин, не проводивших гистерэктомию (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

В первые месяцы лечения возможны слабые кровотечения или периодические кровянистые выделения.

В случае частых нерегулярных кровотечений, длительно или повторяющихся:

Должна быть установлена их причина и проведена биопсия эндометрия с целью исключения злокачественного перерождения эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. Если гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов как дополнение к заместительной терапии эстрогенами, особенно если выявлены остаточные явления эндометриоза.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным не менее 10 лет.

Рак молочной железы

На основании плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования «Женская инициатива за здоровье» (WHI) и эпидемиологических исследований, включая «Исследование миллиона женщин» (MWS), был обнаружен рост риска рака молочной железы у женщин, которые в течение нескольких лет принимали эстрогены, комбинацию эстрогенов и прогестагенов или тиболон в рамках ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестогеновую терапию, проявляется через 3 года. Через несколько лет приема все варианты ЗГТ показывают повышенный риск, увеличивающийся с длительностью лечения; но через несколько лет (не более 5 лет) после завершения лечения этот риск возвращается к базовому уровню, соответствующему отдельной возрастной категории.

В исследовании MWS относительный уровень риска рака молочной железы при ЗГТ конъюгированными эквинными эстрогенами или эстрадиолом был выше при добавлении прогестагенов, при этом уровень риска не зависел от типа прогестагена и режима ЗГТ (непрерывный или последовательный прием прогестагена). Не было обнаружено никаких указаний на разницу в уровне риска в зависимости от разных способов применения.

В исследовании WHI, при применении непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эквинными эстрогенами с ацетатом медроксипрогестерона обнаруживали опухоли молочных желез, которые характеризовались большими размерами и более частым метастазированием в регионарные лимфатические узлы, чем в группе плацебо.

ЗГТ, в частности, комбинированное лечение эстрогенами и прогестагенами, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ сопровождается незначительным повышением относительного риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был определен рост риска в 2-3 раза у женщин, проходивших курс лечения, по сравнению с женщинами, которые его не проходили. По оценкам на 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период приходится около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет.

Согласно такой оценке на 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, будет от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель =9) в возрастной категории от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятным в течение первого года ЗГТ, чем в дальнейшем.

К известным факторам ВТЭ относятся:

ЗГТ противопоказана, если тромбофилические расстройства обнаружены у членов семьи и/или если расстройства являются тяжелыми (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация указанных расстройств). Для женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

В настоящее время не существует консенсуса относительно потенциальной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток с ВТЭ в анамнезе или выявленной склонностью к развитию тромбозов (тромбофилия) существует повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск. Существование высокой семейной, личной склонности к тромбоэмболии или повторяющегося спонтанного прерывания беременности в анамнезе должно быть определено с целью исключения склонности к развитию тромбозов. До точной оценки факторов тромбофилии или до начала лечения антикоагулянтными препаратами ЗГТ таким пациенткам противопоказана. Для женщин, уже получавших лечение антикоагулянтами, должно быть тщательно взвешено соотношение польза/риск ЗГТ.

Риск развития ВТЭ может временно повышаться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или большого хирургического вмешательства. Как и для всех пациентов в послеоперационном периоде, следует тщательно проводить профилактику ВТЭ. Если после оперативного вмешательства, в частности на органах брюшной полости или ортопедической операции на нижних конечностях, предполагается продолжительная иммобилизация, следует обеспечить временное прерывание ЗГТ на 4 6 недель до запланированной операции. ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, прием лекарственного средства следует прекратить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о подозрении на появление возможных симптомов тромбоэмболии (таких как отек нижней конечности, сопровождающийся болью, внезапные боли в области грудной клетки, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

Результаты одного контролируемого рандомизированного клинического исследования не показали преимуществ для сердечно-сосудистой системы ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме. Результаты двух обширных клинических исследований (исследования WHI и HERS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года применения, при этом не было выявлено преимуществ общего состояния здоровья женщин.

Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, которые используют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевание сердечно-сосудистой системы или летальность.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет расти в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогенами

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогенами.

Острое нарушение мозгового кровообращения

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено повышение риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме.

По оценкам 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. На 1000 женщин, которые в течение 5 лет принимают комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения таково: в возрастной категории от 50 до 59 лет от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Рак яичников

Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенов как монотерапии при ЗГТ женщин, перенесших гистерэктомию, в соответствии с многочисленными эпидемиологическими исследованиями связывают с повышенным риском рака яичников. В настоящее время нельзя установить, долговременное применение комбинации эстрогенов/прогестинов как ЗГТ не связано с другими рисками. 
 

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Если пациентка забеременела при применении препарата Прогинова, следует немедленно прекратить лечение.

Большинство доступных на сегодняшний день эпидемиологических исследований, содержащих данные по случайному непреднамеренному воздействию на плод эстрогенов, не выявили тератогенного или токсического воздействия на плод указанных препаратов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не наблюдалось.