В бесцветном стеклянном флаконе, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины с алюминиевой обкаткой и полимерной защитной крышкой.

Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном.

Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

С осторожностью:

Частота развития перечисленных ниже побочных эффектов определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела; часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - инфекции верхних дыхательных путей, нейтропеничсский сепсис (включая летальные исходы); нечасто - сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.

- Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %).

- Тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

- Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1 х 109/л) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40 % по сравнению с < 3 % пациентов).

Часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко - иммуно-аллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила); стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек); боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; редко - колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile; панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также под названием веноокклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто:

- Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолирванно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

- Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 % -95 % пациентов).

· Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы", подраздел "Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤ 15 %. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

- Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

- Головная боль.

Часто - головокружение, менингизм.

Редко - дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии); часто - артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - икота, легочная эмболия; редко - острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - носовое кровотечение; часто - "приливы", тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - поражение кожи; часто - алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ототоксичность; редко - глухота.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит; часто - анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень часто - повышенная утомляемость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек, тромбоз.

Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при введении оксалиплатина через периферическую вену.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипернатриемия; часто - гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания"); язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим коло-ректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения ре жима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Внутривенно в виде 2-6-часовых внутривенных инфузий. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат следует применять сразу же после приготовления раствора.

При комбинации с фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом течение 12 циклов (6 мес).

Лечение метастатического колоректального рака:

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов. При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторное введение оксалиплатина проводят, только если количество нейтрофилов превышает 1,5х109/л и тромбоцитов - 75x109/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов менее 1,5х109/л и/или тромбоцитов менее 75x109/л) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥ 1,5х109/л и/или тромбоцитов ≥ 75x109/л). До начала лечения и перед каждым следующим циклом необходимо проводить общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов < 1,0х109/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1,0x109/л] с однократным повышением температуры тела >38,3 °C или устойчивым повышением температуры тела >38 °C в течение более чем 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25 % в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования оксалиплатина, исходя из их продолжительности и выраженности:

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с нарушениями функции почек легкой или средней степени выраженности рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м2. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м2.

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данные по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина, применяемого в монотерапии или в комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет, аналогичен профилю пациентов моложе 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления и введения раствора.

При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Для приготовления восстановленного раствора лиофилизат оксалиплатина растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе декстрозы (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг - 20 мл, во флакон 150 мг - 30 мл растворителя), получая раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл. Полученный раствор сразу же разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2.

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или для приготовления инфузионного раствора солевые растворы (в том числе 0,9 % раствор натрия хлорида).

Не смешивать в одной емкости или одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими тромстамол в своем составе).

Терапия оксалиплатином может проводиться в сочетании с инфузиями препаратов кальция фолината, при этом препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат следует разводить 5 % раствором декстрозы, и ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Готовый раствор предназначен только для однократного применения.

Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить через центральный или периферический катетер в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.