1 таблетка содержит:

активное вещество: леветирацетама - 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Opadry ІІ White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)). 

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

Как дополнительная терапия при лечении:

 

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к каким-либо компонентам препарата. 

Таблетки принимать внутрь, запивая их достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу делить на два одинаковых приема.

Монотерапию у взрослых и детей с 16 лет следует начинать с дозы 500 мг/сутки (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до 1000 мг/сутки(по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу леветирацетама можно увеличивать на 250 мг дважды в сутки каждые две недели в зависимости от клинической картины. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сутки (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия

В качестве дополнительной терапии у детей с 6 лет и массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые две недели. Рекомендуется применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить наиболее соответствующую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Лечение детям с массой тела 25 кг и меньше желательно начинать с леветирацетама в форме раствора.

Детям с массой тела больше 50 кг дозирование назначать по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и детям с 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сутки (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг/сутки (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК). 

Общая информация по безопасности

К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, похож по возрастным группам (взрослые и дети) относительно установленных показаний эпилепсии.

Дети

Известно, что во время долгосрочного исследования наиболее частыми побочными эффектами, связанными с леветирацетамом, в группе детей до 4 лет были раздражительность, судороги, сонливость, психомоторная гиперактивность, нарушение сна и агрессия.

Исследованиями, в которых оценили когнитивные и нейропсихологические последствия леветирацетама у детей с 4 до 16 лет с первичными парциальными судорожными приступами, установлено, что препарат не отличается от плацебо относительно изменения уровня внимания и памяти на фоне общей оценки популяции.

Результаты по оценке поведенческих и эмоциональных функций показали некоторое усиление у пациентов, принимавших леветирацетам, агрессивного поведения, которое определялось стандартизировано, с использованием валидированных средств (CBCL-Achenbach Контрольный список детского поведения). Однако у пациентов, которые принимали леветирацетам в долгосрочных исследованиях, не отмечали ухудшения в их поведенческих и эмоциональных функциях, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже, чем базовые.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, о которых уведомлялось при применении леветирацетама, указаны ниже по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Со стороны иммунной системы:

Очень часто: реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны метаболизма:

Психические расстройства:

Со стороны нервной системы:

Со стороны органов зрения:

Со стороны органов слуха и равновесия:

Со стороны сердца:

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Гепатобилиарные нарушения:

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Травмы, отравления и усложнение процедур:

Редко наблюдались случаи энцефалопатии, которая возникала после применения леветирацетама. Эти побочные эффекты, как правило, возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Известно, что в исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не меньшую эффективность препарата по сравнению с активным контролем, оценивалось влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, леченных леветирацетамом, агрессивного поведения, что определялось стандартизировано и систематически, с использованием валидированных средств (CDCL - Achenbach Child Behavior Checklist - Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Сообщалось, что у пациентов, получавших леветирацетам в ходе исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшение поведенческих и эмоциональных функций; в частности показатели агрессивного поведения ни были хуже исходного уровня. 

Фармакодинамика

Леветирацетам - производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) - по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

На основании проведенных исследований in vitro и in vivo допускают, что леветирацетам не изменяет основных характеристик нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Са2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфичными участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который принимает участие в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аутогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты дают возможность предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивный.

Активность препарата подтверждена относительно как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интерсубъективной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики подобен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предусмотреть, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторить плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Всасывание

После перорального приема леветирацетам хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 часа после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама в организме человека незначительный. Основной путь метаболизма (24 % дозы) - ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы наблюдается в большом количестве клеток, включая клетки крови.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй - вследствие размыкания пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли только 0,6 % от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований іn vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты іn vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние либо совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, приближенно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) препарата из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 час и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний уровень общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводится на протяжении 48 часов). С калом выводится только 0,3 % дозы. Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 % и 24 % от дозы в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и неактивного основного метаболита (ucb L057) составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с дальнейшей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции вдобавок к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелируется с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40 % и составляет 10-11 часов, что связано с ухудшением функции почек у этой категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %, но это обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Дети 4-12 лет

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составляет 6 часов. Видимый клиренс составляет 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывается быстро. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер, и в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сутки Сmax достигается через 0,5-1 час. Период полувыведения составляет около 5 часов. Видимый общий клиренс - 1,1 мл/мин/кг. 

Симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение: в случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита). 

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определить дозу препарата.

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновение которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама - как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивные инфекции или нарушения свертывания крови.

Суицид

У пациентов, которые получали лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновение такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслей и поведения своему врачу.

Дети

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения младенцам и детям до 6 лет.

Имеющиеся данные в отношении детей не свидетельствуют о существовании влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности и лактации

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности леветирацетама. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение І триместра беременности, не подтвердил существенное увеличение риска тяжелых аномалий развития, хотя такой риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических препаратов потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода в сравнении с монотерапией.

Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам не следует применять также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Наиболее выраженное снижение концентрации леветирацетама может быть в ІІІ триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендовано. Если же леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, необходимо взвесить пользу и риск лечения, а также важность кормления грудью.

Не обнаружено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека не известен, потому что клинические данные отсутствуют.

Дети

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения детям до 6 лет. Возрастные ограничения, предопределенные формой заболевания, представлены в разделе «Показания к применению». Левицитам, оральный раствор, следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям до 6 лет.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 16 лет в качестве монотерапии не изучена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или на работу с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы.

Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена. 

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирицетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилетические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирицетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирицетам в дозе 60мг/кг/день. Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительное лечение леветирацетамом, принимаемым внутрь, не влияло на концентрацию в сыворотке в устойчивом состоянии принимаемых одновременно карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпелептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита остается низкой. Можно ожидать, что другие лекарственные средства, выделяемые путем активной канальцевой секреции, также могут снижать почечный клиренс этого метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось. Влияние леветирацетама на другие активно выделяемые путем секреции лекартсвенные средства, например НСПВП, сульфонамидов и метотрексата, также не изучено.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата клиренс последнего понижается, что приводит к длительному повышению метотрексата в плазме крови с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, принимающих одновременно леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрацию леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты, дигоксин, варфарин

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись.

Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием дигоксина, оральных контрацептивов и варфарина не влиял на фармакокинетику леветиирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макролога с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течении 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем. 

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.