Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: дапаглифлозин (в виде пропандиола моногидрата) - 5 мг; дапаглифлозин (в виде пропандиола моногидрата) 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза,коллидон CL, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай зеленый (21S210005)", метанол, метиленхлорид, изопропиловый спирт, Полиэтиленгликоль-6000. (содержит: гипромеллоза, титана диоксид, этилцеллюлоза, диэтилфталат, FD&C голубой# 2/Индиго кармин алюминиевое, желтый оксид железа). 

 

Сахарный диабет 2 типа у взрослых от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в качестве:

 

 

 

 

Препарат применяется внутрь один раз в сутки, утром независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Монотерапия комбинированная терапия: рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки, применяется в качестве монотерапии или вместе с другими сахароснижающими лекарственными препаратами, включая инсулин. При необходимости начальная доза может быть увеличена до 10 мг в сутки, у пациентов, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле. Пациентам с дефицитом массы тела рекомендуется корректировать дозу до начала приема дапаглифлозина.

Применение у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. Терапию препаратом противопоказано начинать пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести, когда СКФ <60 мл/мин. Прием препарата должен быть полностью прекращен при СКФ <45 мл/мин.

Корректировка дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушения функции почек и риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК). Поскольку клинический опыт применения препарата у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась. 

 

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным). Очень часто: гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином).баланит И подобные инфекции половых органов

Часто: вульвовагинит, (вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз; инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы); инфекция мочевыводящих путей (инфекции мочевыводящих путей, цистит, инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli, инфекции мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекции почек и простатит); головокружение; сышь; боль в спине; дизурия, полиурия (поллакиурия, полиурия и усиление диуреза); дислипидемия; сниженный почечный клиренс креатинина; повышение значения гематокрита.

Нечасто: грибковая инфекция; снижение объема циркулирующей крови (обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия), жажда; запор, сухость во рту; никтурия, нарушение функции почек; вульвовагинальный зуд, генитальный зуд; повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови; снижение веса.

Редко: диабетический кетоацидоз. 

Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (Стах) достигаются в течение 2 часов после приема препарата натощак. Средние геометрические значения Стах и площадью под кривой концентрации времени в плазме от времени ноль до времени t (AUCT) дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нгхч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%.

Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Стах дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель время достижения максимальной (пиковой) концентрации в плазме после введения препарата (Тmax) приблизительно на 1 час, но не изменяло показатель площади под кривой концентрации времени в плазме (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, может применяться независимо от приема пищи.

Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется в печени и почках, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование 3-О-глюкуронида дапаглифлозина опосредуется ферментом глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A), присутствующем в печени и почках, а опосредованный цитохром P450 метаболизм, у людей представляет незначительный путь для клиренса.

Выведение. Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (11/2) для дапаглифлозина составил 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина внутривенно составил 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем только 2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема дозы 50 мг [14C] дапаглифлозина, 96% было восстановлено, 75% с мочой и 21% в фекалиях. В фекалиях примерно 15% дозы выводится как исходное лекарственно вещество.

Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании до 24 недель.

Особые группы населения

Почечная недостаточность. В устойчивом состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в день в течение 7 дней), пациенты с сахарным диабетом 2 типа и легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (определяемой плазменным клиренсом йогексола) имели системное воздействие дапаглифлозина на 32%, 60% и 87% выше соответственно, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек. Стационарная суточная мочевыделительная экскреция глюкозы в значительной степени зависит от функции почек и 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/день было выделено у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Влияние гемодиализа на воздействие дапаглифлозина не известно.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, А и В), среднее значение Стах и AUC дапаглифлозина было на 12% и 36% выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени, данные различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, С) средние значения Стах и AUC дапаглифлозина на 40% и 67% выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). У лиц в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы подвести итоги в отношении воздействия на пациентов >70 лет.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол. Среднее значение (среднее количество препарата в организме в устойчивом состоянии) AUCss дапаглифлозина у женщин приблизительно на 22% выше, чем у мужчин.

Раса. Не обнаружено никаких клинически значимых различий в системном воздействии между белой, негроидной или азиатской расами.

Вес тела. Воздействие дапаглифлозина понижается с увеличением массы тела. Соответственно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенное воздействие дапаглифлозина в отличие от пациентов с большой массой тела. Тем не менее данные различия в воздействии не являются клинически значимыми.

 

Дапаглифлозин хорошо переносился пациентами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы).

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. 

 

Почечная недостаточность Гликемическая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и эта эффективность снижена у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, и вероятно отсутствует у больных с нарушением функции почек тяжелой степени. Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин.), у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести при СКФ <60 мл/мин противопоказано начинать терапию препаратом, а его применение должно быть прекращено при СКФ <45 мл/мин. Эффективность и безопасность препарата при почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ <30) или терминальной стадии почечной недостаточности не изучались.

Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениямифункции печени тяжелой степени.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса

B соответствии C механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, сопровождающийся небольшим снижением артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Дапаглифлозин противопоказан пациентам, принимающим «петлевые» диуретики или пациентам со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания). Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию или у пожилых пациентов. При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса

B соответствии C механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, сопровождающийся небольшим снижением артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Дапаглифлозин противопоказан пациентам, принимающим «петлевые» диуретики или пациентам со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания). Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию или у пожилых пациентов. При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния.Инфекции мочевыводящих путей Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов. В группе 265 лет у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, развились нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, большинство случаев было транзиторными и обратимыми.

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше и более вероятен прием диуретиков. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, отмечены нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в этой популяции.

Использование у пациентов, получавших пиоглитазон Хотя причинно-следственная связь между дапаглифлозином и раком мочевого пузыря маловероятна, в качестве меры предосторожности, дапаглифлозин не рекомендуется для использования пациентами, одновременно получавшими пиоглитазон. Имеющиеся эпидемиологические данные для пиоглитазона предполагают небольшой повышенный риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон.

Повышение значения гематокрита

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих дапаглифлозин, будут положительными. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. 

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9.

В ходе лабораторных исследований дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СҮРЗА4, и не индуцировал изоферменты СҮР1А2, СҮР2В6 или СҮРЗА4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например,карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина,такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, можетпотребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобыуменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9.

В ходе лабораторных исследований дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СҮРЗА4, и не индуцировал изоферменты СҮР1А2, СҮР2В6 или СҮРЗА4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например,карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.